Pathophysiologie akuter Schmerzen bei Patienten mit Sichelzellanämie

Episodischer Schmerz ist die häufigste akute Morbidität und die häufigste Ursache für Krankenhauseinweisungen bei Patienten mit Sichelzellenanämie. Es wird durch Mikrovaso-Okklusion verursacht, die durch sichelförmige rote Blutkörperchen induziert wird, ein Ergebnis der Polymerisation von desoxygeniertem Hämoglobin S (HbS). Zu den Faktoren, die zu den akuten Sichelschmerzen beitragen, gehört die Freisetzung von zellfreier DNA (cfDNA) und Häm, die nachgelagerte Ereignisse auslösen, die Entzündungen und Thrombosen sowie Ischämie-Reperfusionsverletzungen beinhalten.

Es wurde gezeigt, dass zellfreie DNA im Plasma gesunder Probanden vorhanden ist, jedoch erhöht bei Krankheiten und Zuständen, die durch erhöhten Zelltod durch Nekrose oder Apoptose gekennzeichnet sind. Tatsächlich haben wir zuvor gezeigt, dass cfDNA bei Patienten mit Sichelzellanämie (SCD) während akuter schmerzhafter Episoden dramatisch angestiegen ist. Bei akuten Sichelschmerzen wurde auch eine deutliche Erhöhung des Plasmahämoglobins aufgrund des akuten Anstiegs der sichelförmigen roten Blutkörperchen und der Hämolyse beobachtet. Sowohl cfDNA als auch Häm (Abbauprodukt von Hämoglobin) wirken als Schaden-assoziierte Molekularmuster (DAMP)-Moleküle, die Endothelentzündungen auslösen, die Bildung von neutrophilen extrazellulären Fallen (NET) stimulieren, Leukozytenrekrutierung und mikrovaskuläre Thrombose.

Obwohl mehrere Studien zu Zytokinen und Chemokinen im Steady-State und bei akuter Sichelzellkrankheit durchgeführt wurden, gab es keine umfassende Studie darüber, wie die Entzündungsmarker mit quantitativen Spiegeln und Profilen von cfDNA korrelieren. In dieser Studie möchten wir Next Generation Sequencing (NGS) anwenden, um cfDNA aus dem Plasma von Patienten mit SCD im Steady State zu analysieren und während schmerzhafter Krisen Erkenntnisse über die Entstehung von Gewebeschäden zu gewinnen. Parallel zur freien Plasma-DNA schlagen wir vor, Hämolyse- und Entzündungsmarker (Zytokine, Chemokine) zu messen und zu untersuchen, ob Wechselwirkungen zwischen diesen zirkulierenden Molekülen und Blutzellen (z. Neutrophile) haben das Potenzial, den Verlauf und die Schwere der Erkrankung zu modulieren. Darüber hinaus möchten wir auch untersuchen, ob es eine charakteristische zellfreie DNA und eine Entzündungssignatur bei SCD im Steady-State und während akuter vasookklusiver Krisen gibt.

Insgesamt bietet diese Studie die Möglichkeit, neue Biomarker der Sichelzellen-Schmerzkrise zu bewerten und den Schweregrad und die Prognose der Erkrankung vorherzusagen. Diese Messungen können es uns ermöglichen, die Rolle von Vasookklusion, Hämolyse und entzündungsbedingten Ereignissen und Reaktionen besser zu verstehen und als klinische Endpunkte in zukünftigen Studien zur Krankheitspathogenese und/oder therapeutischen Intervention bei Sichelzellenanämie zu dienen.