Patofysiologi av akut smärta hos patienter med sicklecellssjukdom

Episodisk smärta är den vanligaste akuta sjukligheten och den vanligaste orsaken till sjukhusvistelse hos patienter med sicklecellssjukdom. Det orsakas av mikrovaso-ocklusion inducerad av röda blodkroppar med sickled, ett resultat av polymerisationen av deoxygenerat hemoglobin S (HbS). Faktorer som bidrar till den akuta sicklesmärtan inkluderar frisättning av cellfritt DNA (cfDNA) och hem som initierar en nedströms händelser som involverar inflammation och trombos, och ischemi-reperfusionsskada.

Cellfritt DNA har visat sig finnas i plasma från friska försökspersoner, men förhöjt vid sjukdomar och tillstånd som kännetecknas av ökad celldöd genom nekros eller apoptos. Vi har faktiskt tidigare visat att cfDNA hos patienter med sicklecellssjukdom (SCD) ökade dramatiskt under akuta smärtsamma episoder. Under akut sicklesmärta har markant förhöjning av plasmahemoglobin också observerats på grund av den akuta ökningen av röda röda blodkroppar och hemolys. Både cfDNA och hem (bryter ned produkten av hemoglobin), fungerar som skadeassocierade molekylära mönster (DAMP) molekyler, initierar endotelinflammation, stimulering av neutrofil extracellulär fälla (NET) bildning, leukocytrekrytering och mikrovaskulär trombos.

Även om det har gjorts flera studier av cytokiner och kemokiner vid steady state och akut sicklecellssjukdom, har det inte gjorts någon heltäckande studie av hur de inflammatoriska markörerna korrelerar med kvantitativa nivåer och profil av cfDNA. I denna studie skulle vi vilja använda nästa generations sekvensering (NGS) för att analysera cfDNA från plasma från patienter med SCD i steadystate och under smärtsamma kriser för att få insikter om ursprunget till vävnadsskada. Parallellt med fritt plasma-DNA föreslår vi att mäta markörer för hemolys och inflammation (cytokiner, kemokiner) och att undersöka om interaktioner mellan dessa cirkulerande molekyler och blodkroppar (t. neutrofiler) har potential att modulera sjukdomens framsteg och svårighetsgrad. Dessutom skulle vi också vilja undersöka om det finns en distinkt cellfri DNA och inflammatorisk signatur i SCD i steady-state och under akuta vaso-ocklusiva kriser.

Sammantaget ger denna studie en möjlighet att utvärdera nya biomarkörer för sicklecellssmärtkris och att förutsäga sjukdomens svårighetsgrad och prognos. Dessa åtgärder kan göra det möjligt för oss att bättre förstå rollen av vasoocklusion, hemolys och inflammationsrelaterade händelser och svar och fungera som kliniska slutpunkter i framtida studier av sjukdomspatogenes och/eller terapeutisk intervention för sicklecellssjukdom.