Patofyziologie akutní bolesti u pacientů se srpkovitou anémií

Epizodická bolest je nejčastější akutní morbiditou a hlavní příčinou hospitalizace u pacientů se srpkovitou anémií. Je způsobena mikrovazookluzí vyvolanou srpkovitými červenými krvinkami, což je výsledek polymerace deoxygenovaného hemoglobinu S (HbS). Mezi faktory, které přispívají k akutní srpkovité bolesti, patří uvolňování bezbuněčné DNA (cfDNA) a hemu, které iniciují následné události zahrnující zánět a trombózu a ischemicko-reperfuzní poškození.

Bylo ukázáno, že bezbuněčná DNA je přítomna v plazmě zdravých subjektů, ale zvýšená u nemocí a stavů, které jsou charakterizovány zvýšenou buněčnou smrtí prostřednictvím nekrózy nebo apoptózy. Již dříve jsme skutečně ukázali, že cfDNA u pacientů se srpkovitou anémií (SCD) dramaticky vzrostla během akutních bolestivých epizod. Během akutní srpkovité bolesti bylo také pozorováno výrazné zvýšení plazmatického hemoglobinu v důsledku akutního zvýšení srpkovitých červených krvinek a hemolýzy. Jak cfDNA, tak hem (produkt rozkladu hemoglobinu) působí jako molekuly molekulového vzoru spojeného s poškozením (DAMP), spouštějí endoteliální zánět, stimulují tvorbu neutrofilních extracelulárních pastí (NET), nábor leukocytů a mikrovaskulární trombózu.

Ačkoli bylo provedeno několik studií cytokinů a chemokinů v ustáleném stavu a akutní srpkovité anémii, nebyla provedena žádná komplexní studie, jak zánětlivé markery korelují s kvantitativními hladinami a profilem cfDNA. V této studii bychom chtěli použít sekvenování nové generace (NGS) k analýze cfDNA z plazmy pacientů s SCD v ustáleném stavu a během bolestivých krizí k získání náhledu na původ poškození tkáně. Paralelně s volnou plazmatickou DNA navrhujeme měřit markery hemolýzy a zánětu (cytokiny, chemokiny) a zkoumat, zda interakce mezi těmito cirkulujícími molekulami a krevními buňkami (např. neutrofily) mají potenciál modulovat progresi a závažnost onemocnění. Kromě toho bychom také rádi prozkoumali, zda existuje výrazná bezbuněčná DNA a zánětlivý podpis u SCD v ustáleném stavu a během akutních vazookluzivních krizí.

Celkově tato studie poskytuje příležitost vyhodnotit nové biomarkery krize srpkovité anémii a předpovědět závažnost a prognózu onemocnění. Tato opatření nám mohou umožnit lépe porozumět úloze vazookluze, hemolýzy a událostí a reakcí souvisejících se zánětem a sloužit jako klinické koncové body v budoucích studiích patogeneze onemocnění a/nebo terapeutické intervence pro srpkovitou anémii.