Patofizjologia bólu ostrego u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

Ból epizodyczny jest najczęstszą chorobą o ostrym przebiegu i główną przyczyną hospitalizacji pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Jest to spowodowane mikronaczyniową okluzją wywołaną przez sierpowate krwinki czerwone, będące wynikiem polimeryzacji odtlenionej hemoglobiny S (HbS). Czynniki, które przyczyniają się do ostrego bólu sierpowatego, obejmują uwalnianie wolnego od komórek DNA (cfDNA) i hemu, które inicjują dalsze zdarzenia obejmujące zapalenie i zakrzepicę oraz uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne.

Wykazano, że wolne od komórek DNA jest obecne w osoczu zdrowych osobników, ale jego stężenie jest podwyższone w chorobach i stanach charakteryzujących się zwiększoną śmiercią komórek w wyniku martwicy lub apoptozy. Rzeczywiście, wcześniej wykazaliśmy, że cfDNA u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (SCD) dramatycznie wzrosło podczas ostrych bolesnych epizodów. Podczas ostrego bólu sierpowatego obserwowano również znaczny wzrost stężenia hemoglobiny w osoczu z powodu ostrego wzrostu liczby sierpowatych krwinek czerwonych i hemolizy. Zarówno cfDNA, jak i hem (produkt rozkładu hemoglobiny) działają jako cząsteczki wzorca molekularnego związanego z uszkodzeniem (DAMP), inicjując zapalenie śródbłonka, stymulując tworzenie pułapek zewnątrzkomórkowych neutrofilów (NET), rekrutację leukocytów i zakrzepicę naczyń mikrokrążenia.

Chociaż przeprowadzono kilka badań cytokin i chemokin w stanie stacjonarnym i ostrej niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, nie przeprowadzono kompleksowego badania korelacji markerów stanu zapalnego z ilościowymi poziomami i profilem cfDNA. W tym badaniu chcielibyśmy zastosować sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) do analizy cfDNA z osocza pacjentów z SCD w stanie stacjonarnym oraz podczas bolesnych kryzysów, aby uzyskać wgląd w pochodzenie uszkodzenia tkanki. Równolegle z wolnym DNA osocza proponujemy pomiar markerów hemolizy i stanu zapalnego (cytokiny, chemokiny) oraz zbadanie, czy interakcje między tymi krążącymi cząsteczkami a krwinkami (np. neutrofile) mają potencjał modulowania postępu i ciężkości choroby. Ponadto chcielibyśmy również zbadać, czy istnieje charakterystyczny bezkomórkowy DNA i sygnatura zapalna w SCD w stanie stacjonarnym i podczas ostrych kryzysów zamykających naczynia krwionośne.

Ogólnie rzecz biorąc, badanie to daje możliwość oceny nowych biomarkerów przełomu bólu sierpowatokrwinkowego oraz przewidywania ciężkości choroby i rokowania. Środki te mogą pozwolić nam lepiej zrozumieć rolę okluzji naczyń, hemolizy i zdarzeń i odpowiedzi związanych z zapaleniem i służyć jako kliniczne punkty końcowe w przyszłych badaniach patogenezy choroby i / lub interwencji terapeutycznej w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej.