Fisiopatologia del dolore acuto nei pazienti con anemia falciforme

Il dolore episodico è la più comune morbilità acuta e la principale causa di ospedalizzazione nei pazienti con anemia falciforme. È causata dalla microvaso-occlusione indotta dai globuli rossi falciformi, risultato della polimerizzazione dell'emoglobina S deossigenata (HbS). I fattori che contribuiscono al dolore acuto a falce includono il rilascio di DNA libero da cellule (cfDNA) e di eme che avviano una serie di eventi che coinvolgono infiammazione e trombosi e lesioni da ischemia-riperfusione.

È stato dimostrato che il DNA libero da cellule è presente nel plasma di soggetti sani, ma elevato in malattie e condizioni caratterizzate da un aumento della morte cellulare per necrosi o apoptosi. In effetti, abbiamo precedentemente dimostrato che il cfDNA nei pazienti con anemia falciforme (SCD) aumentava notevolmente durante gli episodi dolorosi acuti. Durante il dolore acuto a falce, è stato osservato anche un marcato aumento dell'emoglobina plasmatica a causa dell'aumento acuto dei globuli rossi falciformi e dell'emolisi. Sia il cfDNA che l'eme (prodotto di degradazione dell'emoglobina), agiscono come molecole di modello molecolare associato al danno (DAMP), avviando l'infiammazione endoteliale, la stimolazione della formazione della trappola extracellulare dei neutrofili (NET), il reclutamento dei leucociti e la trombosi microvascolare.

Sebbene siano stati condotti diversi studi su citochine e chemochine nello stato stazionario e nell'anemia falciforme acuta, non è stato condotto uno studio completo su come i marcatori infiammatori si correlino con i livelli quantitativi e il profilo del cfDNA. In questo studio, vorremmo applicare il sequenziamento di nuova generazione (NGS) per analizzare il cfDNA dal plasma di pazienti con SCD in stato stazionario e durante crisi dolorose per ricavare informazioni sull'origine del danno tissutale. In parallelo con il DNA plasmatico libero, proponiamo di misurare i marcatori di emolisi e infiammazione (citochine, chemochine) e di indagare se le interazioni tra queste molecole circolanti e le cellule del sangue (ad es. neutrofili) hanno il potenziale per modulare il progresso e la gravità della malattia. Inoltre, vorremmo anche esplorare se esiste un DNA libero cellulare distintivo e una firma infiammatoria nella SCD allo stato stazionario e durante le crisi vaso-occlusive acute.

Nel complesso, questo studio offre l'opportunità di valutare nuovi biomarcatori della crisi del dolore da anemia falciforme e di prevedere la gravità e la prognosi della malattia. Queste misure possono consentirci di comprendere meglio il ruolo della vaso-occlusione, dell'emolisi e degli eventi e delle risposte correlati all'infiammazione e servire come endpoint clinici in futuri studi sulla patogenesi della malattia e/o sull'intervento terapeutico per l'anemia falciforme.