Skeletmuskeldiacylglycerol og sfingolipider - indvirkning af lokalisering og arter på insulinresistens hos mennesker

Akkumulering af bioaktive lipider såsom diacylglycerol (DAG) og sphingolipider er en mekanisme, der foreslås til at fremme muskelinsulinresistens. Nylige data indikerer, at disse lipider er lokaliseret i membraner, men fordelingen og signaleringen af ​​DAG og sphingolipider i specifikke cellulære organeller, som regulerer insulinfølsomheden, er ikke kendt. Der er et kritisk behov for at løse disse huller i viden for at designe passende interventioner til at forebygge og behandle lipid-induceret insulinresistens. Det overordnede formål med dette projekt er at bestemme virkningen af ​​ændringer i subcellulære DAG og sphingolipid-arter, signalering og metabolisk funktion før og efter insulinsensibiliserende livsstilsinterventioner. Efterforskernes centrale hypotese er, at DAG og sphingolipider i muskler fremmer insulinresistens via mekanismer, der er unikke for placering, type lipid og art. Begrundelsen for den foreslåede forskning er, at belysning af ændringer i lokaliserede DAG- og sphingolipid-arter, der forudsiger insulinfølsomhed, vil afsløre specifikke lokaliserede lipider, der skal målrettes i terapeutika til type 2-diabetes. For at nå det overordnede mål foreslår efterforskerne tre specifikke mål: 1. Identificere indflydelsen af ​​sarcolemmal DAG og sphingolipider på cellesignalering og insulinfølsomhed før og efter insulinsensibiliserende livsstilsinterventioner. Stærke foreløbige data former hypotesen om, at sarcolemmal 1,2-disaturerede DAG- og C18:0-ceramidarter vil falde efter insulinsensibiliserende livsstilsinterventioner, hvilket fører til mindre aktivering af proteinkinase C (PKC) og proteinphosphatase 2A (PP2A) og forbedret insulinsignalering . Skeletmuskel DAG og sphingolipid isomerer, arter, lokalisering og de novo syntese vil blive målt før og efter diætinduceret vægttab eller træningsinterventioner hos overvægtige mænd og kvinder. Insulinfølsomhed vil blive målt ved hjælp af insulinklemmer og muskellipider ved hjælp af væskekromatografi massespektrometri (LC/MS). 2. Bestem virkningen af ​​mitokondriel/ER (endoplasmatisk reticulum) DAG og sphingolipider på mitokondriel funktion og ER-stress in vivo, før og efter insulinsensibiliserende livsstilsinterventioner. Efterforskerne antager, igen baseret på foreløbige data, at mitokondrielle/ER sfingolipider vil falde, men alligevel vil DAG stige efter insulinsensibiliserende livsstilsinterventioner, og hver vil associere med øget insulinfølsomhed. Ændringer i sphingolipider vil relatere til øget mitokondriefunktion, mindre ER-stress, reaktive oxygenarter (ROS) og acyl-carnitindannelse, mens ændringer i DAG vil relatere til øget mitokondrieindhold og dynamik. 3. Identificer effekten af ​​eksogene DAG og sphingolipider på mitokondriefunktion in vitro, før og efter insulinsensibiliserende livsstilsinterventioner. Arbejdshypotesen er, at DAG og sphingolipider vil reducere mitokondriel respiration og øge indholdet af ROS og acyl-carnitin, men vil blive svækket efter udholdenhedstræning. Den foreslåede forskning er innovativ, fordi den repræsenterer en væsentlig afvigelse fra status quo ved at adressere cellulær kompartmentalisering af bioaktive lipider. Forskerens bidrag vil være væsentligt ved at identificere nøglearter og -placeringer af DAG og sphingolipider, der fremmer insulinresistens, samt mekanismer, der forklarer akkumulering, der kunne modificeres ved insulinsensibiliserende terapeutiske indgreb.