骨格筋のジアシルグリセロールとスフィンゴ脂質 - ヒトのインスリン抵抗性に対する局在と種の影響

ジアシルグリセロール (DAG) やスフィンゴ脂質などの生理活性脂質の蓄積は、筋肉のインスリン抵抗性を促進するために提案されている 1 つのメカニズムです。 最近のデータは、これらの脂質が膜に位置していることを示していますが、インスリン感受性を調節する特定の細胞小器官における DAG とスフィンゴ脂質の分布とシグナル伝達は知られていません。 脂質誘発性インスリン抵抗性を予防および治療するための適切な介入を設計するために、これらの知識のギャップに対処することが非常に必要です。 このプロジェクトの全体的な目的は、インスリン感作ライフスタイル介入前後の細胞内 DAG およびスフィンゴ脂質種、シグナル伝達、および代謝機能の変化の影響を判断することです。 研究者の中心的な仮説は、筋肉内の DAG とスフィンゴ脂質が、場所、脂質の種類、および種に固有のメカニズムを介してインスリン抵抗性を促進するというものです。 提案された研究の理論的根拠は、インスリン感受性を予測する局所 DAG およびスフィンゴ脂質種の変化を解明することで、2 型糖尿病の治療で標的とする特定の局所脂質が明らかになるということです。 全体的な目的を達成するために、研究者は 3 つの具体的な目的を提案しています。 強力な予備データは、筋細胞膜の 1,2-不飽和化 DAG および C18:0 セラミド種がインスリン感作性ライフスタイル介入後に減少し、プロテインキナーゼ C (PKC) およびプロテインホスファターゼ 2A (PP2A) 活性化の減少、およびインスリンシグナル伝達の強化につながるという仮説を形成します。 . 骨格筋の DAG およびスフィンゴ脂質異性体、種、局在化、および de novo 合成は、肥満の男性および女性における食事誘発性減量または運動トレーニング介入の前後に測定されます。 インスリン感受性はインスリンクランプを使用して測定され、筋肉脂質は液体クロマトグラフィー質量分析法（LC/MS）を使用して測定されます。 2. ミトコンドリア/ER (小胞体) DAG およびスフィンゴ脂質がインビボでのミトコンドリア機能および ER ストレスに及ぼす影響を、インスリン感作ライフスタイル介入の前後で決定します。 研究者らは、やはり予備データに基づいて、ミトコンドリア/ER スフィンゴ脂質が減少するが、インスリン感作性ライフスタイル介入後に DAG が増加し、それぞれがインスリン感受性の増加と関連すると仮定しています。 スフィンゴ脂質の変化は、ミトコンドリア機能の増加、小胞体ストレスの減少、活性酸素種 (ROS)、およびアシルカルニチン形成に関連し、DAG の変化は、ミトコンドリアの含有量とダイナミクスの増加に関連します。 3. インビトロでのミトコンドリア機能に対する外因性 DAG およびスフィンゴ脂質の効果を、インスリン感作ライフスタイル介入の前後で特定します。 作業仮説は、DAG とスフィンゴ脂質がミトコンドリアの呼吸を減少させ、ROS とアシルカルニチンの含有量を増加させるが、持久運動トレーニング後に減衰するというものです。 提案された研究は、生物活性脂質の細胞区画化に対処することにより、現状からの実質的な逸脱を表しているため、革新的です。 研究者の貢献は、インスリン抵抗性を促進する DAG とスフィンゴ脂質の重要な種と位置、およびインスリン感作治療介入によって変更される可能性のある蓄積を説明するメカニズムを特定することによって重要になります。