IDH2-hæmning ved brug af Enasidenib som vedligeholdelsesterapi for IDH2-mutante myeloide neoplasmer efter allogen stamcelletransplantation

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftet diagnose af IDH2-mutant akut myeloid leukæmi (AML), myelodysplastisk syndrom (MDS) eller kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML).
• IDH2-mutationer vil omfatte alle IDH2 R140- eller R172-ændringer
• Berettigelse og tilmelding vil være baseret på lokal IDH2 mutationstest udført på ethvert center. Tilstedeværelsen af ​​en IDH2-mutation på tidspunktet for den første diagnose eller ethvert andet tidspunkt derefter er nødvendig og tilstrækkelig. Tilstedeværelsen af ​​en IDH2-mutation på tidspunktet for tilmelding er ikke nødvendig af hensyn til berettigelse.
• Mellem 18 og 75 år
• Vil gennemgå den første allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantation (HSCT) for deres malignitet. Konditionering kan have været enten konventionel myeloablativ (MAC) eller reduceret intensitetskonditionering (RIC).

• HSCT Donor vil være en af ​​følgende:

  • 5/6 eller 6/6 (HLA-A, B, DR) matchede relateret donor
  • 7/8 eller 8/8 (HLA-A, B, DR, C) matchede ikke-relateret donor. Matching i den ikke-relaterede indstilling skal være på allelniveau.
  • Haploidentisk relateret donor, defineret som ≥ 3/6 (HLA-A, B, DR) matchet --≥ 4/6 (HLA-A, B, DR) navlestrengsblod (UCB). Matching i UCB-indstillingen er på antigenniveau. Modtagere kan modtage enten en eller to UCB-enheder. I tilfælde af 2 UCB-enheder skal begge enheder have været mindst 4/6 matchet med modtageren.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1000/µL uden vækstfaktorstøtte (f.eks. GCSF) i de foregående 7 dage
  • Blodpladetal ≥ 50.000/µL uden transfusionsstøtte i de foregående 7 dage
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) og alkalisk fosfatase < 3x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • Direkte bilirubin < 2,0 mg/dL
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
• LVEF skal være lig med eller større end 50 %, målt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest målt ved serum- eller urintest
• Virkningerne af enasidenib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 6 måneder efter den sidste behandlingsdosis
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere allogene hæmatopoietiske stamcelletransplantationer.
• Evidens for recidiverende/tilbagevendende/resterende sygdom vurderet ved knoglemarvsaspirat og biopsi udført inden for 42 dage før studiestart.

• Anamnese med anden(e) malignitet(er), medmindre

  • deltageren har været sygdomsfri i mindst 5 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet, eller
  • den eneste tidligere malignitet var livmoderhalskræft in situ og/eller basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden
• Kendt diagnose af aktiv hepatitis B eller hepatitis C
• Aktuel eller historie med kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NHYA) klasse 3 eller 4, eller enhver historie med dokumenteret diastolisk eller systolisk dysfunktion (LVEF < 50 %, målt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram)
• Aktuel eller historie med ventrikulære eller livstruende arytmier eller diagnose af lang QT-syndrom
• Systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk eller antifungal eller antiviral behandling inden for 7 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller anden alvorlig infektion
• Kendt dysfagi, short-gut syndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelse eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt
• Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] > 180 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg)
• QTc-interval (dvs. Fridericas korrektion [QTcF]) ≥ 450 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) ved screening
• Samtidig modtagelse af følgende følsomme CYP-substratmedicin, der har et snævert terapeutisk område (medmindre deltageren kan overføres til anden medicin mindst 5 halveringstider før starten af ​​studiebehandlingen): paclitaxel og docetaxel (CYP2C8), phenytoin (CYP2C9) ), S-mephenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theophyllin og tizanidin (CYP1A2)
• Samtidig modtagelse af brystkræftresistensproteinet (BCRP) transporterfølsomt substrat rosuvastain (medmindre deltageren kan overføres til en anden medicin mindst 5 halveringstider før starten af ​​studiebehandlingen)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelseslægemidlet. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.