Inibição de IDH2 usando Enasidenib como terapia de manutenção para neoplasias mieloides mutantes de IDH2 após transplante alogênico de células-tronco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico patologicamente confirmado de leucemia mielóide aguda (LMA) mutante IDH2, síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML).
• As mutações IDH2 incluirão quaisquer alterações IDH2 R140 ou R172
• A elegibilidade e a inscrição serão baseadas em testes mutacionais IDH2 locais realizados em qualquer centro. A presença de uma mutação IDH2 no momento do diagnóstico inicial ou em qualquer outro momento posterior é necessária e suficiente. A presença de uma mutação IDH2 no momento da inscrição não é necessária para fins de elegibilidade.
• Entre os 18 e os 75 anos
• Serão submetidos ao primeiro transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) para sua malignidade. O condicionamento pode ter sido mieloablativo convencional (MAC) ou condicionamento de intensidade reduzida (RIC).

• O Doador de HSCT será um dos seguintes:

  • 5/6 ou 6/6 (HLA-A, B, DR) doador aparentado compatível
  • 7/8 ou 8/8 (HLA-A, B, DR, C) compatível com doador não aparentado. A correspondência na configuração não relacionada deve estar no nível do alelo.
  • Dador aparentado haploidêntico, definido como ≥ 3/6 (HLA-A, B, DR) compatível --≥ 4/6 (HLA-A, B, DR) sangue do cordão umbilical (UCB). A correspondência na configuração UCB está no nível do antígeno. Os destinatários podem receber uma ou duas unidades UCB. No caso de 2 unidades UCB, ambas as unidades devem ter pelo menos 4/6 de correspondência com o destinatário.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/µL sem suporte de fator de crescimento (por exemplo, GCSF) nos últimos 7 dias
  • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/µL sem suporte transfusional nos últimos 7 dias
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) e fosfatase alcalina < 3x limite superior institucional do normal (LSN)
  • Bilirrubina direta < 2,0 mg/dL
  • Depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
• A FEVE deve ser igual ou superior a 50%, medida por MUGA ou ecocardiograma
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo, medido por soro ou teste de urina
• Os efeitos de enasidenib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante todo o período de tratamento do estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Transplantes alogênicos prévios de células-tronco hematopoiéticas.
• Evidência de doença recidivante/recorrente/residual avaliada por aspirado de medula óssea e biópsia realizada dentro de 42 dias antes da entrada no estudo.

• História de outra(s) malignidade(s), a menos que

  • o participante está livre de doença há pelo menos 5 anos e é considerado pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade, ou
  • a única malignidade anterior era câncer cervical in situ e/ou carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele
• Diagnóstico conhecido de hepatite B ativa ou hepatite C
• Atual ou histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NHYA), ou qualquer histórico de disfunção diastólica ou sistólica documentada (FEVE < 50%, medido por MUGA ou ecocardiograma)
• Arritmias ventriculares ou com risco de vida ou diagnóstico de síndrome do QT longo atual ou histórico
• Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV ou terapia antifúngica ou antiviral nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou outra infecção grave
• Disfagia conhecida, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outra(s) condição(ões) que limita(m) a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 180 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg)
• Intervalo QTc (ou seja, correção de Friderica [QTcF]) ≥ 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo) na triagem
• Recebimento concomitante dos seguintes medicamentos sensíveis ao substrato CYP que têm uma faixa terapêutica estreita (a menos que o participante possa ser transferido para outros medicamentos pelo menos 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo): paclitaxel e docetaxel (CYP2C8), fenitoína (CYP2C9 ), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina e tizanidina (CYP1A2)
• Recebimento concomitante do substrato sensível ao transportador da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) rosuvastain (a menos que o participante possa ser transferido para outro medicamento pelo menos 5 meias-vidas antes do início do tratamento do estudo)
• Doença intercorrente não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com o medicamento do estudo. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.