IDH2-Hemmung mit Enasidenib als Erhaltungstherapie für IDH2-mutierte myeloische Neoplasmen nach allogener Stammzelltransplantation

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigte Diagnose einer IDH2-mutierten akuten myeloischen Leukämie (AML), eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML).
• IDH2-Mutationen umfassen alle IDH2 R140- oder R172-Veränderungen
• Die Berechtigung und Anmeldung basiert auf lokalen IDH2-Mutationstests, die in einem beliebigen Zentrum durchgeführt werden. Das Vorhandensein einer IDH2-Mutation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oder zu jedem anderen Zeitpunkt danach ist notwendig und ausreichend. Das Vorhandensein einer IDH2-Mutation zum Zeitpunkt der Einschreibung ist für die Förderfähigkeit nicht erforderlich.
• Zwischen 18 und 75 Jahren
• Wird sich einer ersten allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) wegen ihrer Malignität unterziehen. Die Konditionierung kann entweder eine konventionelle myeloablative (MAC) oder eine Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) gewesen sein.

• HSCT-Spender wird einer der folgenden sein:

  • 5/6 oder 6/6 (HLA-A, B, DR) passender verwandter Spender
  • 7/8 oder 8/8 (HLA-A, B, DR, C) passender, nicht verwandter Spender. Der Abgleich in der nicht verwandten Umgebung muss auf Allelebene erfolgen.
  • Haploidentischer verwandter Spender, definiert als ≥ 3/6 (HLA-A, B, DR) übereinstimmendes --≥ 4/6 (HLA-A, B, DR) Nabelschnurblut (UCB). Das Matching in der UCB-Einstellung erfolgt auf Antigenebene. Empfänger können entweder eine oder zwei UCB-Einheiten erhalten. Bei 2 UCB-Einheiten müssen beide Einheiten mindestens zu 4/6 mit dem Empfänger gematcht sein.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/µL ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren (z. B. GCSF) in den letzten 7 Tagen
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µL ohne Transfusionsunterstützung in den vorangegangenen 7 Tagen
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) und alkalische Phosphatase < 3x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Direktes Bilirubin < 2,0 mg/dL
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
• LVEF muss gleich oder größer als 50 % sein, gemessen durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben, gemessen durch Serum- oder Urintests
• Die Wirkungen von Enasidenib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Nachweis einer rezidivierenden/wiederkehrenden/Resterkrankung, wie durch Knochenmarkaspirat und Biopsie festgestellt, die innerhalb von 42 Tagen vor Studieneintritt durchgeführt wurden.

• Anamnese anderer Malignität(en), es sei denn

  • der Teilnehmer ist seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei und wird vom Prüfarzt als mit geringem Risiko für das Wiederauftreten dieser Malignität eingestuft, oder
  • die einzige frühere Malignität war Gebärmutterhalskrebs in situ und/oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Bekannte Diagnose einer aktiven Hepatitis B oder Hepatitis C
• Aktuelle oder Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NHYA) Klasse 3 oder 4 oder eine Vorgeschichte von dokumentierter diastolischer oder systolischer Dysfunktion (LVEF < 50 %, gemessen durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm)
• Aktuelle oder Vorgeschichte von ventrikulären oder lebensbedrohlichen Arrhythmien oder Diagnose eines Long-QT-Syndroms
• Systemische Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine intravenöse antibiotische oder antimykotische oder antivirale Therapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion
• Bekannte Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder andere Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken
• Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BD] > 180 mmHg oder diastolischer BD > 100 mmHg)
• QTc-Intervall (d. h. Friderica-Korrektur [QTcF]) ≥ 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Syndroms des langen QT-Intervalls) beim Screening erhöhen
• Gleichzeitige Einnahme der folgenden empfindlichen CYP-Substrat-Medikamente, die eine enge therapeutische Breite haben (es sei denn, der Teilnehmer kann mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung auf andere Medikamente umgestellt werden): Paclitaxel und Docetaxel (CYP2C8), Phenytoin (CYP2C9 ), S-Mephenytoin (CYP2C19), Thioridazin (CYP2D6), Theophyllin und Tizanidin (CYP1A2)
• Gleichzeitige Einnahme des für den Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transporter empfindlichen Substrats Rosuvatain (es sei denn, der Teilnehmer kann mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung auf ein anderes Medikament umgestellt werden)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.