Inibizione di IDH2 utilizzando Enasidenib come terapia di mantenimento per neoplasie mieloidi mutanti IDH2 dopo trapianto di cellule staminali allogeniche

Criterio di inclusione:

• Diagnosi patologicamente confermata di leucemia mieloide acuta mutante IDH2 (AML), sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mielomonocitica cronica (CMML).
• Le mutazioni IDH2 includeranno qualsiasi alterazione IDH2 R140 o R172
• L'ammissibilità e l'arruolamento si baseranno sui test mutazionali IDH2 locali eseguiti presso qualsiasi centro. La presenza di una mutazione IDH2 al momento della diagnosi iniziale o in qualsiasi altro momento successivo è necessaria e sufficiente. La presenza di una mutazione IDH2 al momento dell'arruolamento non è necessaria ai fini dell'ammissibilità.
• Età compresa tra 18 e 75 anni
• Verranno sottoposti al primo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) per la loro malignità. Il condizionamento può essere stato mieloablativo convenzionale (MAC) o condizionamento a intensità ridotta (RIC).

• Il donatore HSCT sarà uno dei seguenti:

  • Donatore correlato 5/6 o 6/6 (HLA-A, B, DR).
  • 7/8 o 8/8 (HLA-A, B, DR, C) abbinato donatore non imparentato. La corrispondenza nell'impostazione non correlata deve essere a livello di alleli.
  • Donatore correlato aploidentico, definito come sangue del cordone ombelicale (UCB) ≥ 3/6 (HLA-A, B, DR) abbinato --≥ 4/6 (HLA-A, B, DR). La corrispondenza nell'impostazione UCB è a livello di antigene. I destinatari possono ricevere una o due unità UCB. Nel caso di 2 unità UCB, entrambe le unità devono essere state almeno 4/6 abbinate al destinatario.
• Performance status ECOG ≤ 2

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/µL senza supporto del fattore di crescita (ad es. GCSF) nei 7 giorni precedenti
  • Conta piastrinica ≥ 50.000/µL senza supporto trasfusionale nei 7 giorni precedenti
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) e fosfatasi alcalina < 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Bilirubina diretta < 2,0 mg/dL
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
• LVEF deve essere uguale o superiore al 50%, come misurato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo, misurato mediante test del siero o delle urine
• Gli effetti di enasidenib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Precedenti trapianti allogenici di cellule staminali ematopoietiche.
• Evidenza di malattia recidivante/ricorrente/residua valutata mediante aspirato di midollo osseo e biopsia eseguita entro 42 giorni prima dell'ingresso nello studio.

• Storia di altri tumori maligni a meno che

  • il partecipante è libero da malattia da almeno 5 anni ed è ritenuto dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno, o
  • l'unico tumore maligno precedente era il cancro cervicale in situ e/o il carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle
• Diagnosi nota di epatite attiva B o epatite C
• Attuale o anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association (NHYA), o qualsiasi anamnesi di disfunzione diastolica o sistolica documentata (LVEF <50%, misurata mediante scansione MUGA o ecocardiogramma)
• Attuale o anamnesi di aritmie ventricolari o pericolose per la vita o diagnosi di sindrome del QT lungo
• Infezione sistemica che richiede una terapia antibiotica o antifungina o antivirale EV entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave
• Disfagia nota, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 180 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg)
• Intervallo QTc (ovvero, correzione di Friderica [QTcF]) ≥ 450 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) allo screening
• Ricezione concomitante dei seguenti farmaci substrati sensibili del CYP che hanno un intervallo terapeutico ristretto (a meno che il partecipante non possa essere trasferito ad altri farmaci almeno 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio): paclitaxel e docetaxel (CYP2C8), fenitoina (CYP2C9 ), S-mefenitoina (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofillina e tizanidina (CYP1A2)
• Ricezione concomitante del substrato sensibile al trasportatore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) rosuvastain (a meno che il partecipante non possa essere trasferito a un altro farmaco almeno 5 emivite prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Malattia intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio.
• I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con il farmaco in studio. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.