Inhibición de IDH2 usando enasidenib como terapia de mantenimiento para neoplasias mieloides mutantes en IDH2 después de un trasplante alogénico de células madre

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico patológicamente confirmado de leucemia mieloide aguda (LMA) con mutación IDH2, síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia mielomonocítica crónica (CMML).
• Las mutaciones de IDH2 incluirán cualquier alteración de IDH2 R140 o R172
• La elegibilidad y la inscripción se basarán en las pruebas de mutación IDH2 locales realizadas en cualquier centro. La presencia de una mutación IDH2 en el momento del diagnóstico inicial o en cualquier otro momento posterior es necesaria y suficiente. La presencia de una mutación IDH2 en el momento de la inscripción no es necesaria a los efectos de la elegibilidad.
• Entre las edades de 18 y 75 años
• Se someterá al primer trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) por su malignidad. El condicionamiento puede haber sido mieloablativo convencional (MAC) o condicionamiento de intensidad reducida (RIC).

• El donante de HSCT será uno de los siguientes:

  • 5/6 o 6/6 (HLA-A, B, DR) donante emparentado compatible
  • 7/8 u 8/8 (HLA-A, B, DR, C) donante no emparentado compatible. La coincidencia en el entorno no relacionado debe estar en el nivel de alelo.
  • Donante relacionado haploidéntico, definido como ≥ 3/6 (HLA-A, B, DR) compatible -- ≥ 4/6 (HLA-A, B, DR) sangre de cordón umbilical (UCB). La coincidencia en la configuración de UCB está en el nivel de antígeno. Los destinatarios pueden recibir una o dos unidades UCB. En el caso de 2 unidades UCB, ambas unidades deben haber sido emparejadas al menos 4/6 con el destinatario.
• Estado funcional ECOG ≤ 2

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/µL sin soporte de factor de crecimiento (p. GCSF) en los 7 días anteriores
  • Recuento de plaquetas ≥ 50.000/µL sin soporte transfusional en los 7 días previos
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) y fosfatasa alcalina < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • Bilirrubina directa < 2,0 mg/dL
  • Depuración de creatinina calculada ≥ 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
• La FEVI debe ser igual o superior al 50 %, medida mediante exploración MUGA o ecocardiograma
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa, medida mediante análisis de suero u orina.
• Se desconocen los efectos de enasidenib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Trasplantes alogénicos previos de células madre hematopoyéticas.
• Evidencia de enfermedad recidivante/recurrente/residual evaluada mediante aspiración de médula ósea y biopsia realizada dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.

• Antecedentes de otras neoplasias malignas a menos que

  • el participante ha estado libre de enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tiene un bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna, o
  • la única neoplasia maligna previa era cáncer de cuello uterino in situ y/o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel
• Diagnóstico conocido de hepatitis B activa o hepatitis C
• Insuficiencia cardíaca congestiva actual o anterior clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NHYA), o cualquier historial de disfunción diastólica o sistólica documentada (FEVI < 50 %, según lo medido por exploración MUGA o ecocardiograma)
• Arritmias ventriculares actuales o que ponen en riesgo la vida o diagnóstico de síndrome de QT prolongado
• Infección sistémica que requiere tratamiento intravenoso con antibióticos, antimicóticos o antivirales en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave
• Disfagia conocida, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 180 mmHg o PA diastólica > 100 mmHg)
• Intervalo QTc (es decir, corrección de Friderica [QTcF]) ≥ 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) en la selección
• Recibo concomitante de los siguientes medicamentos sustratos sensibles de CYP que tienen un rango terapéutico estrecho (a menos que el participante pueda ser transferido a otros medicamentos al menos 5 semividas antes del inicio del tratamiento del estudio): paclitaxel y docetaxel (CYP2C8), fenitoína (CYP2C9 ), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2)
• Recibo concomitante de rosuvastain, sustrato sensible al transportador de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) (a menos que el participante pueda ser transferido a otro medicamento al menos 5 semividas antes del inicio del tratamiento del estudio)
• Enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los participantes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con el fármaco del estudio. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.