Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Først i menneskelig undersøgelse af M4344 hos deltagere med avancerede solide tumorer

14. marts 2023 opdateret af: EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

En åben-label undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetisk/farmakodynamisk profil af M4344 (tidligere VX-803) som et enkelt middel og i kombination med cytotoksisk kemoterapi hos deltagere med avancerede solide tumorer

Formålet med denne undersøgelse var at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​multiple stigende doser af enkeltmiddel M4344 administreret to gange om ugen (BIW), to gange dagligt (BID) eller én gang dagligt dosisprogram hos deltagere med fremskredne solide tumorer. Denne undersøgelse er en tredelt undersøgelse, der undersøger M4344 alene og i kombination med carboplatin for at bestemme sikkerheden og den maksimalt tolererede dosis.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

97

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
    • Greater London
      • London, Greater London, Det Forenede Kongerige, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute UK
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Det Forenede Kongerige
        • Royal Marsden Hospital
  • Forenede Stater
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02114
        • Massachusetts General Hospital
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48109-5901
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
        • Washington University in St. Louis
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Forenede Stater, 8903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Mskcc)
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center
      • Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37203
        • Tennessee Oncology
    • Wisconsin
      • Wauwatosa, Wisconsin, Forenede Stater, 53226
        • Froedtert & the Medical College of Wisconsin
  • Holland
      • Rotterdam, Holland, 3075 EA
        • Erasmus Medisch Centrum
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid, Spanien
        • "Fundacion Jimenez Diaz START Madrid. Oncology Phase I"
      • Madrid, Spanien
        • START Madrid. Fundacion Jimenez Diaz- Oncologia-Fase I
      • Valencia, Spanien
        • "Hospital Clinico Universitario de Valencia Servicio de Hematologia y Oncologia Medica"

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Del A, A2 og A3: Deltagere med en histologisk eller cytologisk bekræftet malign fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke findes nogen standardterapi, som kan give kliniske fordele
  • Del B1: Deltagere med en histologisk eller cytologisk bekræftet malign fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke er tilgængelig standardterapi, som kan give kliniske fordele, og/eller deltagere skal have udviklet sig efter mindst 1 tidligere kemoterapibehandling i metastaserende omgivelser, og for hvilke carboplatin vil blive betragtet som standardbehandling.
  • Del C: Deltagere med 1 histologisk eller cytologisk bekræftet maligne fremskredne solide tumorer, for hvilke der ikke er nogen anbefalet standardbehandling tilgængelig (det vil sige deltagere, der har udtømt alle standardbehandlingsmuligheder i henhold til National Comprehensive Cancer Network [NCCN] Guidance), som kan formidle klinisk fordel, og hvis tumor har mindst 1 af følgende biomarkører som bestemt ved et centralt forsøgsassay eller ved et assay med passende regulatorisk status: - C1 eller C4: tab af funktionsmutationer i genet ARID1A - C2 eller C5: tab -funktionsmutationer i generne ATRX og/eller DAXX - C3 eller C6: funktionstabsmutation i genet ataxia telangiectasia mutated (ATM) - Denne obligatoriske biomarkørvurdering skal udføres under screening på en frisk tumorbiopsi (eller en biopsi opnået efter afslutningen af ​​det tidligere behandlingsregime). Hvis dette ikke er muligt af medicinsk(e) årsag(er), kan tilgængeligt arkivtumormateriale bruges (historiske data bør ikke bruges til at bekræfte biomarkørstatus)
  • Målbar sygdom enten i henhold til RECIST-kriterier (version 1.1)
  • WHO præstationsstatus på 0 eller 1
  • Forventet levetid på mere end eller lig med (>=)12 uger
  • Hæmatologiske og biokemiske indekser inden for acceptable intervaller ved screening
  • Andre protokoldefinerede inklusionskriterier kan være gældende

Ekskluderingskriterier:

  • Strålebehandling, medmindre kort forløb for palliativ terapi, endokrin terapi, målspecifik terapi, immunterapi eller kemoterapi i løbet af de 4 uger (6 uger for nitrosoureas og Mitomycin-C, og 4 uger for forsøgslægemidler) eller 4 lægemiddelhalveringstider før første dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der er størst
  • Del B1: Mere end 6 cyklusser af tidligere behandling med carboplatin
  • Løbende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger. Undtagelser fra dette er alopeci eller visse grad 1-toksiciteter, som efter investigators mening ikke bør udelukke deltageren
  • Del B1: Enhver kendt anamnese med grad 4 trombocytopeni med ethvert tidligere kemoterapiregime
  • Hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, behandlede, stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Kvindelige deltagere, der allerede er gravide eller ammer, eller planlægger at blive gravide inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, er udelukket. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal overholde retningslinjerne for prævention. Kvindelige deltagere vil blive anset for at være i ikke-fertil alder, hvis de har gennemgået kirurgisk hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller har været amenoré i over 2 år med et screeningsniveau af follikelstimulerende hormon (FSH) inden for laboratoriets referenceområde for postmenopausale kvinder.
  • Mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at overholde retningslinjerne for prævention. Mænd med gravide eller ammende partnere eller partnere, som planlægger at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, er udelukket.
  • Større operation mindre end eller lig med (<=) 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet eller ufuldstændig restitution fra en tidligere større kirurgisk procedure
  • Alvorlige komorbide medicinske tilstande, herunder klinisk signifikant hjertesygdom
  • Andre protokoldefinerede udelukkelseskriterier kan være gældende

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Del A: M4344 10 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 10 milligram (mg) oralt to gange om ugen (BIW), indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 10 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 10 milligram (mg) oralt to gange om ugen (BIW), indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A: M4344 20 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 20 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 20 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 20 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A: M4344 40 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 40 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny kræftbehandling blev påbegyndt eller tilbagetrækning af undersøgelsen.
Medicin: M4344 40 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 40 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny kræftbehandling blev påbegyndt eller tilbagetrækning af undersøgelsen.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A: M4344 80 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 80 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 80 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 80 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A: M4344 160 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 160 mg oralt BIW, indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 160 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 160 mg oralt BIW, indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A: M4344 300 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 300 mg oralt BIW, indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsens tilbagetrækning.
Medicin: M4344 300 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 300 mg oralt BIW, indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsens tilbagetrækning.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A: M4344 450 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 450 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 450 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 450 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A: M4344 700 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 700 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 700 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 700 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A: M4344 1050 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 1050 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 1050 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 1050 mg oralt BIW indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A: M4344 1200 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 1200 mg oralt BIW, indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 1200 mg BIW
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 1200 mg oralt BIW, indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A2: M4344 100 mg BID
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 100 mg oralt to gange dagligt (BID) indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 100 mg BID
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 100 mg oralt to gange dagligt (BID) indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A2: M4344 150 mg QD
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 150 mg oralt én gang dagligt (QD), indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 150 mg QD
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 150 mg oralt én gang dagligt (QD), indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A2: M4344 250 mg QD
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 250 mg oralt QD indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 250 mg QD
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 250 mg oralt QD indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del A2: M4344 350 mg QD
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 350 mg oralt QD indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 350 mg QD
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 350 mg oralt QD indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del B1: M4344 350 mg + Carboplatin
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 350 mg oralt på dag 2 og dag 9 i kombination med intravenøs infusion af Carboplatin i en dosis på areal under koncentration versus tid kurve 5 (AUC5) på dag 1 i 21-dages cyklus indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny kræftbehandling blev påbegyndt eller tilbagetrækning af undersøgelsen.
Medicin: M4344 350 mg QD
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 350 mg oralt QD indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Medicin: Carboplatin
Deltagerne modtog intravenøs infusion af Carboplatin i en dosis af Area Under Curve5 (AUC5) på dag 1 i en 21-dages cyklus indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Eksperimentel: Del B1: M4344 400 mg + Carboplatin
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 400 mg oralt på dag 2 og dag 9 i kombination med intravenøs infusion af Carboplatin i en dosis på AUC5 på dag 1 i 21-dages cyklus indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet , eller studietilbagetrækning.
Medicin: Carboplatin
Deltagerne modtog intravenøs infusion af Carboplatin i en dosis af Area Under Curve5 (AUC5) på dag 1 i en 21-dages cyklus indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 400 mg
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 400 mg oralt på dag 2 og dag 9, indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del B1: M4344 500 mg + Carboplatin
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 500 mg oralt på dag 2 og dag 9 i kombination med intravenøs infusion af Carboplatin i en dosis på AUC5 på dag 1 i 21-dages cyklus indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet , eller studietilbagetrækning.
Medicin: Carboplatin
Deltagerne modtog intravenøs infusion af Carboplatin i en dosis af Area Under Curve5 (AUC5) på dag 1 i en 21-dages cyklus indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 500 mg
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 500 mg oralt på dag 2 og dag 9, indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsens tilbagetrækning.
Andre navne:
  • VX-803
Eksperimentel: Del C: M4344 250 mg QD
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 250 mg oralt QD indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Medicin: M4344 250 mg QD
Deltagerne modtog M4344 i en dosis på 250 mg oralt QD indtil sygdomsprogression, død, uacceptabel toksicitet, ny anticancerbehandling blev startet eller undersøgelsesafbrydelse.
Andre navne:
  • VX-803

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Del A: Antal deltagere med behandlingsfremkaldte bivirkninger (TEAE'er)
Tidsramme: op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 124.9)
En AE er defineret som enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, der har administreret et farmaceutisk produkt, uanset årsagssammenhæng med denne behandling. Derfor kan en AE være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel, uanset om det anses for at være relateret til lægemidlet. Alvorlig AE: AE, der resulterede i et af følgende udfald: død; livstruende; vedvarende/betydeligt handicap/inhabilitet; indledende/langvarig indlæggelse; medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAE'er er defineret som AE'er, der blev rapporteret eller forværret ved eller efter starten af ​​studiets lægemiddeldosering gennem sikkerhedsopfølgningsbesøget. TEAE'er omfattede både alvorlige TEAE'er og ikke-alvorlige TEAE'er.
op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 124.9)
Del A: Antal deltagere med karakter 3 eller 4 (større end [>] 20 procent [%] af totalen) i laboratorieparametre baseret på National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Tidsramme: op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 124.9)
Laboratorieparametre: hæmatologi og kemi. Blodprøver blev indsamlet til analyse af følgende hæmatologiske parametre: Hæmoglobin, erytrocytter, gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobin (MCH), MCH-koncentration, gennemsnitlig korpuskulær volumen, retikulocytter, blodplader, leukocytter, eosinofiler, basofiler, neutrofiler, lymfocytter, monocytter. Blodprøver blev indsamlet til analyse af følgende kemiske parametre: Glucose, blodurinstof nitrogen/urea, kreatinin, natrium, kalium, calcium, klorid, magnesium, bicarbonat, uorganisk fosfat, total bilirubin, direkte bilirubin, total protein, albumin, kreatinkinase, Alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, laktatdehydrogenase, urinsyre, skjoldbruskkirtelstimulerende hormon. Antal deltagere med grad 3 eller 4 (>20 % af totalen) i laboratorieparametre blev rapporteret i henhold til NCI-CTCAE v4.0 graderet fra grad 1 til 5. Grad 1: Mild, Grad 2: Moderat; Grad 3: Alvorlig. 4. klasse: Livstruende og 5. klasse: Død.
op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 124.9)
Del A: Antal deltagere med klinisk relevante fund i vitale tegn
Tidsramme: op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 124.9)
Vitale tegn omfattede kropstemperatur, hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtryk og respirationsfrekvens. Antallet af deltagere med klinisk relevante fund i vitale tegn blev rapporteret. Klinisk relevans blev besluttet af investigator.
op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 124.9)
Del A: Antal deltagere med klinisk signifikante abnormiteter i 12-afledningselektrokardiogram (EKG'er)
Tidsramme: op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 124.9)
EKG-parametre inkluderede PR-interval, RR-interval, QT-interval, QRS-varighed, QTc-intervaller (udledt ved hjælp af Fridericias korrektionsmetode) og hjertefrekvens. Et 12-aflednings-EKG blev optaget med deltageren i liggende stilling efter et hvil på mindst 5 minutter ved brug af en EKG-maskine. Klinisk betydning blev besluttet af investigator. Antallet af deltagere med klinisk signifikante abnormiteter i 12-aflednings-EKG'er blev rapporteret.
op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 124.9)
Del A: Maksimal tolereret dosis (MTD) af M4344 administreret to gange om ugen (BIW)
Tidsramme: op til cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
MTD ifølge NCI-CTCAE v4.0 er defineret som højeste dosis for et givet skema, hvor der ikke er mere end 1 dosisbegrænsende toksicitet (DLT) hos 6 deltagere. DLT: som beslægtet/muligvis lægemiddelrelateret: Neutropeni Grad (Gr)4 i > 7 dages varighed/krævende hæmopoietiske vækstfaktorer; febril neutropeni; Infektion med Gr3/4 neutropeni; Trombocytopeni Gr3; Trombocytopeni Gr4 i > 7 dages varighed/krævende hæmopoietiske vækstfaktorer; Gr3/4 toksicitet for andre organer end knoglemarv; Gr3/4 stigning i bilirubin, medmindre stigningen skyldes hæmning af bilirubin glucuronidering; Død på grund af narkotikarelaterede komplikationer; Hjerte: QTc-forlængelse, Gr2/større ventrikulær arytmi, alvorlig vedvarende/symptomatisk sinusbradykardi, vedvarende supraventrikulær arytmi, Symptomer, der tyder på kongestiv hjertesvigt, Troponin-T-niveau i overensstemmelse med myokardieinfarkt; lægemiddelrelateret toksicitet medfører afbrydelse af behandlingen i > 2 uger.
op til cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Antal deltagere med behandlingsfremkaldte bivirkninger (TEAE'er)
Tidsramme: op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 39)
En AE er defineret som enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, der har administreret et farmaceutisk produkt, uanset årsagssammenhæng med denne behandling. Derfor kan en AE være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel, uanset om det anses for at være relateret til lægemidlet. Alvorlig AE: AE, der resulterede i et af følgende udfald: død; livstruende; vedvarende/betydeligt handicap/inhabilitet; indledende/langvarig indlæggelse; medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAE'er er defineret som AE'er, der blev rapporteret eller forværret ved eller efter starten af ​​studiets lægemiddeldosering gennem sikkerhedsopfølgningsbesøget. TEAE'er omfattede både alvorlige TEAE'er og ikke-alvorlige TEAE'er.
op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 39)
Del A2: Antal deltagere med karakter 3 eller 4 (større end [>] 20 procent [%] af totalen) i laboratorieparametre baseret på National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Tidsramme: op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 39)
Laboratorieparametre: hæmatologi og kemi. Blodprøver blev indsamlet til analyse af følgende hæmatologiske parametre: Hæmoglobin, erytrocytter, gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobin (MCH), MCH-koncentration, gennemsnitlig korpuskulær volumen, retikulocytter, blodplader, leukocytter, eosinofiler, basofiler, neutrofiler, lymfocytter, monocytter. Blodprøver blev indsamlet til analyse af følgende kemiske parametre: Glucose, blodurinstof nitrogen/urea, kreatinin, natrium, kalium, calcium, klorid, magnesium, bicarbonat, uorganisk fosfat, total bilirubin, direkte bilirubin, total protein, albumin, kreatinkinase, Alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, laktatdehydrogenase, urinsyre, skjoldbruskkirtelstimulerende hormon. Antal deltagere med grad 3 eller 4 (>20 % af totalen) i laboratorieparametre blev rapporteret i henhold til NCI-CTCAE v5.0 graderet fra grad 1 til 5. Grad 1: Mild, Grad 2: Moderat; Grad 3: Alvorlig. 4. klasse: Livstruende og 5. klasse: Død.
op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 39)
Del A2: Antal deltagere med klinisk relevante fund i vitale tegn
Tidsramme: op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 39)
Vitale tegn omfattede kropstemperatur, hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtryk og respirationsfrekvens. Antallet af deltagere med klinisk relevante fund blev rapporteret. Klinisk relevans blev besluttet af investigator.
op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 39)
Del A2: Antal deltagere med klinisk signifikante abnormiteter i 12-afledningselektrokardiogram (EKG'er)
Tidsramme: op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 39)
EKG-parametre inkluderede PR-interval, RR-interval, QT-interval, QRS-varighed, QTc-intervaller (udledt ved hjælp af Fridericias korrektionsmetode) og hjertefrekvens. Et 12-aflednings-EKG blev optaget med deltageren i liggende stilling efter et hvil på mindst 5 minutter ved brug af en EKG-maskine. Klinisk signifikans blev bestemt af investigator. Antallet af deltagere med klinisk signifikante abnormiteter i 12-aflednings-EKG'er blev rapporteret.
op til sikkerhedsopfølgningsbesøg (uge 39)
Del A2: Maksimal tolereret dosis (MTD) af M4344 administreret med en dosis tæt tidsplan
Tidsramme: op til cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
MTD ifølge NCI-CTCAE v5.0 er defineret som højeste dosis for et givet skema, hvor der ikke er mere end 1 dosisbegrænsende toksicitet (DLT) hos 6 deltagere. DLT: som beslægtet/muligvis lægemiddelrelateret: Neutropeni Grad (Gr)4 i > 7 dages varighed/krævende hæmopoietiske vækstfaktorer; febril neutropeni; Infektion med Gr3/4 neutropeni; Trombocytopeni Gr3; Trombocytopeni Gr4 i > 7 dages varighed/krævende hæmopoietiske vækstfaktorer; Gr3/4 toksicitet for andre organer end knoglemarv; Gr3/4 stigning i bilirubin, medmindre stigningen skyldes hæmning af bilirubin glucuronidering; Død på grund af narkotikarelaterede komplikationer; Hjerte: QTc-forlængelse, Gr2/større ventrikulær arytmi, alvorlig vedvarende/symptomatisk sinusbradykardi, vedvarende supraventrikulær arytmi, Symptomer, der tyder på kongestiv hjertesvigt, Troponin-T-niveau i overensstemmelse med myokardieinfarkt; lægemiddelrelateret toksicitet medfører afbrydelse af behandlingen i > 2 uger.
op til cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Antal deltagere med behandlingsfremkaldte bivirkninger (TEAE'er)
Tidsramme: op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 92.3)
En AE er defineret som enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, der har administreret et farmaceutisk produkt, uanset årsagssammenhæng med denne behandling. Derfor kan en AE være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel, uanset om det anses for at være relateret til lægemidlet. Alvorlig AE: AE, der resulterede i et af følgende udfald: død; livstruende; vedvarende/betydeligt handicap/inhabilitet; indledende/langvarig indlæggelse; medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAE'er er defineret som AE'er, der blev rapporteret eller forværret ved eller efter starten af ​​studiets lægemiddeldosering gennem sikkerhedsopfølgningsbesøget. TEAE'er omfattede både alvorlige TEAE'er og ikke-alvorlige TEAE'er.
op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 92.3)
Del B1: Antal deltagere med karakter 3 eller 4 (større end [>] 20 procent [%] af totalen) i laboratorieparametre baseret på National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4.0)
Tidsramme: op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 92.3)
Laboratorieparametre: hæmatologi og kemi. Blodprøver blev indsamlet til analyse af følgende hæmatologiske parametre: Hæmoglobin, erytrocytter, gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobin (MCH), MCH-koncentration, gennemsnitlig korpuskulær volumen, retikulocytter, blodplader, leukocytter, eosinofiler, basofiler, neutrofiler, lymfocytter, monocytter. Blodprøver blev indsamlet til analyse af følgende kemiske parametre: Glucose, blodurinstof nitrogen/urea, kreatinin, natrium, kalium, calcium, klorid, magnesium, bicarbonat, uorganisk fosfat, total bilirubin, direkte bilirubin, total protein, albumin, kreatinkinase, Alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, laktatdehydrogenase, urinsyre, skjoldbruskkirtelstimulerende hormon. Antal deltagere med grad 3 eller 4 (>20 % af totalen) i laboratorieparametre blev rapporteret i henhold til NCI-CTCAE v4.0 graderet fra grad 1 til 5. Grad 1: Mild, Grad 2: Moderat; Grad 3: Alvorlig. 4. klasse: Livstruende og 5. klasse: Død.
op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 92.3)
Del B1: Antal deltagere med klinisk relevante fund i vitale tegn
Tidsramme: op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 92.3)
Vitale tegn omfattede kropstemperatur, hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtryk og respirationsfrekvens. Antallet af deltagere med klinisk relevante fund i vitale tegn blev rapporteret. Klinisk relevans blev besluttet af investigator.
op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 92.3)
Del B1: Antal deltagere med klinisk signifikante abnormiteter i 12-afledningselektrokardiogram (EKG'er)
Tidsramme: op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 92.3)
EKG-parametre inkluderede PR-interval, RR-interval, QT-interval, QRS-varighed, QTc-intervaller (udledt ved hjælp af Fridericias korrektionsmetode) og hjertefrekvens. Et 12-aflednings-EKG blev optaget med deltageren i liggende stilling efter et hvil på mindst 5 minutter ved brug af en EKG-maskine. Klinisk signifikans blev bestemt af investigator. Antallet af deltagere med klinisk signifikante abnormiteter i 12-aflednings-EKG'er blev rapporteret.
op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 92.3)
Del B1: Maksimal tolereret dosis (MTD) af M4344 (monoterapi) administreret i kombination med carboplatin
Tidsramme: op til cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
MTD ifølge NCI-CTCAE v4.0 er defineret som højeste dosis for et givet skema, hvor der ikke er mere end 1 dosisbegrænsende toksicitet (DLT) hos 6 deltagere. DLT: som beslægtet/muligvis lægemiddelrelateret: Neutropeni Grad (Gr)4 i > 7 dages varighed/krævende hæmopoietiske vækstfaktorer; febril neutropeni; Infektion med Gr3/4 neutropeni; Trombocytopeni Gr3; Trombocytopeni Gr4 i > 7 dages varighed/krævende hæmopoietiske vækstfaktorer; Gr3/4 toksicitet for andre organer end knoglemarv; Gr3/4 stigning i bilirubin, medmindre stigningen skyldes hæmning af bilirubin glucuronidering; Død på grund af narkotikarelaterede komplikationer; Hjerte: QTc-forlængelse, Gr2/større ventrikulær arytmi, alvorlig vedvarende/symptomatisk sinusbradykardi, vedvarende supraventrikulær arytmi, Symptomer, der tyder på kongestiv hjertesvigt, Troponin-T-niveau i overensstemmelse med myokardieinfarkt; lægemiddelrelateret toksicitet medfører afbrydelse af behandlingen i > 2 uger.
op til cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del C: Antal deltagere med Treatment-Emergent Adverse Events (TEAE'er) og behandlingsrelaterede AE'er i henhold til National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0
Tidsramme: op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 31.1)
AE: enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, der har administreret et farmaceutisk produkt, uanset årsagssammenhæng med denne behandling. Derfor kan en AE være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratoriefund), symptom/sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brug af et lægemiddel, uanset om det anses for at være relateret til lægemidlet. Alvorlig AE: AE, der resulterede i et af følgende udfald: død; livstruende; vedvarende/betydeligt handicap/inhabilitet; indledende/langvarig indlæggelse; medfødt anomali/fødselsdefekt. TEAE'er: AE'er, der blev rapporteret/forværret ved/efter start af studiemedicinsdosering gennem sikkerhedsopfølgningsbesøget. TEAE'er omfattede både alvorlige TEAE'er og ikke-alvorlige TEAE'er. Behandlingsrelaterede bivirkninger: rimeligt relateret til undersøgelseslægemidlet/undersøgelsesbehandlingen. AE kunne medicinsk (farmakologisk/klinisk) tilskrives undersøgelseslægemidlet/undersøgelsesbehandlingen under undersøgelse i denne kliniske undersøgelsesprotokol.
op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 31.1)
Del C: Antal deltagere med karakter 3 eller 4 (større end [>] 20 procent [%] af totalen) i laboratorieparametre baseret på National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0)
Tidsramme: op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 31.1)
Laboratorieparametre: hæmatologi og kemi. Blodprøver blev indsamlet til analyse af følgende hæmatologiske parametre: Hæmoglobin, erytrocytter, gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobin (MCH), MCH-koncentration, gennemsnitlig korpuskulær volumen, retikulocytter, blodplader, leukocytter, eosinofiler, basofiler, neutrofiler, lymfocytter, monocytter. Blodprøver blev indsamlet til analyse af følgende kemiske parametre: Glucose, blodurinstof nitrogen/urea, kreatinin, natrium, kalium, calcium, klorid, magnesium, bicarbonat, uorganisk fosfat, total bilirubin, direkte bilirubin, total protein, albumin, kreatinkinase, Alkalisk fosfatase, aspartataminotransferase, alaninaminotransferase, laktatdehydrogenase, urinsyre, skjoldbruskkirtelstimulerende hormon. Antal deltagere med grad 3 eller 4 (>20 % af totalen) i laboratorieparametre blev rapporteret i henhold til NCI-CTCAE v5.0 graderet fra grad 1 til 5. Grad 1: Mild, Grad 2: Moderat; Grad 3: Alvorlig. 4. klasse: Livstruende og 5. klasse: Død.
op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 31.1)
Del C: Antal deltagere med klinisk relevante fund i vitale tegn
Tidsramme: op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 31.1)
Vitale tegn omfattede kropstemperatur, hjertefrekvens, systolisk og diastolisk blodtryk og respirationsfrekvens. Antallet af deltagere med klinisk relevante fund i vitale tegn blev rapporteret. Klinisk relevans blev besluttet af investigator.
op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 31.1)
Del C: Antal deltagere med klinisk signifikante abnormiteter i 12-afledningselektrokardiogram (EKG'er)
Tidsramme: op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 31.1)
EKG-parametre inkluderede PR-interval, RR-interval, QT-interval, QRS-varighed, QTc-intervaller (udledt ved hjælp af Fridericias korrektionsmetode) og hjertefrekvens. Et 12-aflednings-EKG blev optaget med deltageren i liggende stilling efter et hvil på mindst 5 minutter ved brug af en EKG-maskine. Klinisk signifikans blev bestemt af investigator. Antallet af deltagere med klinisk signifikante abnormiteter i 12-aflednings-EKG'er blev rapporteret.
op til Sikkerhedsopfølgning (Uge 31.1)
Del C: Procentdel af deltagere med objektiv respons (OR) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1) som vurderet af investigator
Tidsramme: Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,4 år
OR er defineret som den bekræftede vurdering af bedste overordnede respons af fuldstændig respons (CR) eller delvis respons (PR). CR er defineret som forsvinden af ​​alle tegn på mål- og ikke-mållæsioner. PR: Mindst 30 % reduktion fra baseline i summen af ​​den længste diameter (SLD) af alle læsioner.
Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,4 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Del A: Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Cmax blev opnået direkte fra kurven for plasmakoncentration versus tid.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Areal under plasmakoncentrationstidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUC0-t) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Arealet under plasmakoncentrationen versus tidskurven fra tidspunktet nul til det sidste prøveudtagningstidspunkt t, hvor koncentrationen var på eller over den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ). AUC0-t blev beregnet i henhold til den blandede log-lineære trapezformede regel.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul ekstrapoleret til uendelig (AUC0-inf) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
AUC0-inf blev beregnet ved at kombinere AUC0-t og AUCextra. AUCextra repræsenterer en ekstrapoleret værdi opnået af Clast pred/Lambda z, hvor Clast pred var den beregnede plasmakoncentration på det sidste prøvetagningstidspunkt, hvor den målte plasmakoncentration er på eller over den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ), og Lambda z var tilsyneladende terminalhastighedskonstant bestemt ved log-lineær regressionsanalyse af de målte plasmakoncentrationer af den terminale log-lineære fase.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Tid til at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Tmax blev opnået direkte fra kurven for plasmakoncentration versus tid.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Terminal eliminering halveringstid (T1/2) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Eliminationshalveringstid (T1/2) blev defineret som den tid, der kræves for at koncentrationen eller mængden af ​​lægemiddel i kroppen reduceres med det halve. T1/2 blev beregnet ved naturlig log 2 divideret med Lambda z. Lambda z blev bestemt ud fra den terminale hældning af den log-transformerede plasmakoncentrationskurve ved anvendelse af lineær regressionsmetode.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Tilsyneladende frigang (CL/f) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
CL/f var et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel blev metaboliseret eller elimineret ved normale biologiske processer. CL/f blev beregnet som Dosis/AUC0-inf, hvor AUC0-inf blev estimeret ved at bestemme det totale areal under kurven for koncentrationen versus tidskurven ekstrapoleret til uendeligt. AUC0-inf blev beregnet som AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, hvor Clast pred var den beregnede plasmakoncentration på det sidste prøveudtagningstidspunkt, hvor den målte plasmakoncentration var på eller over den nedre grænse for kvantificering (LLQ) og Lambda Z var den tilsyneladende terminale hastighedskonstant bestemt ud fra den terminale hældning af den log-transformerede plasmakoncentrationskurve.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Tilsyneladende distributionsvolumen under terminalfase (Vz/f) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Vz/f: fordelingen af ​​et forsøgslægemiddel mellem plasma og resten af ​​kroppen efter oral dosering. For enkeltdosis Vz/f = Dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), hvor AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred var den beregnede plasmakoncentration ved det sidste prøvetagningstidspunkt, hvor den målte plasmakoncentration var på eller over LLOQ og Lambda Z = den tilsyneladende terminalhastighedskonstant bestemt ud fra den terminale hældning af den log-transformerede plasmakoncentrationskurve.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Akkumuleringsforhold for maksimal observeret plasmakoncentration (Racc [Cmax]) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Akkumuleringsforholdet for Cmax blev beregnet som Cmax efter dosering på dag 8 divideret med Cmax efter dosering på dag 1 i cyklus 1.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Akkumuleringsforhold for areal under plasmakoncentrationstidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (Racc [AUC0-t]) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Akkumuleringsforholdet for AUC0-t blev beregnet som AUC0-t efter dosering på dag 8 divideret med AUC0-t efter dosering på dag 1 i cyklus 1.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Dosisnormaliseret maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax/dosis) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Normaliseret dosis blev beregnet som Cmax opnået direkte fra kurven for koncentration versus tid divideret med dosis. Cmax/dosis blev målt i nanogram pr. milliliter pr. milligram (ng/mL/mg).
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Dosisnormaliseret område under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til sidste prøveudtagningstid (AUC0-t/dosis) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
AUC0-t/dosis blev defineret som AUC fra tidspunktet for dosering til tidspunktet for den sidste målelige koncentration divideret med dosis. AUC0-t/dosis blev målt i nanogram*time pr. milliliter pr. milligram (ng*t/mL/mg).
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Dosisnormaliseret areal under koncentration-tidskurven over hele doseringsperioden fra tid nul ekstrapoleret til uendelig (AUC0-inf/dosis) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
AUC0-inf/dosis blev defineret som AUC ekstrapoleret til uendeligt divideret med dosis.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A: Procentdel af deltagere med objektiv respons (OR) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1)
Tidsramme: Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 4,3 år
OR blev defineret som den bekræftede vurdering af bedste overordnede respons (BOR) af delvis respons (PR) eller komplet respons (CR) i henhold til RECIST v1.1. CR: Forsvinden af ​​alle tegn på mål- og ikke-mållæsioner. PR: Mindst 30 procent (%) reduktion fra baseline i summen af ​​den længste diameter (SLD) af alle læsioner.
Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 4,3 år
Del A: Antal deltagere med stabil sygdom (SD) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1)
Tidsramme: Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 4,3 år
SD defineres som hverken tilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til progressionssygdom (PD) eller tilstrækkelig svind til at kvalificere sig til delvis respons (PR). PR: mindst 30 procent (%) reduktion fra baseline i summen af ​​den længste diameter (SLD) af alle læsioner. PD: mindst 20 % stigning i SLD, idet der tages som reference den mindste SLD, der er registreret fra baseline eller forekomsten af ​​1 eller flere nye læsioner.
Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 4,3 år
Del A2: Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Cmax blev opnået direkte fra kurven for plasmakoncentration versus tid.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul ekstrapoleret til uendelig (AUC0-inf) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
AUC0-inf blev beregnet ved at kombinere AUC0-t og AUCextra. AUCextra repræsenterer en ekstrapoleret værdi opnået af Clast pred/Lambda z, hvor Clast pred var den beregnede plasmakoncentration på det sidste prøvetagningstidspunkt, hvor den målte plasmakoncentration er på eller over den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ), og Lambda z var tilsyneladende terminalhastighedskonstant bestemt ved log-lineær regressionsanalyse af de målte plasmakoncentrationer af den terminale log-lineære fase.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Areal under plasmakoncentrationstidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUC0-t) af M4344
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (i BID-arme), 24 timer efter dosis (i QD-arme) på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Arealet under plasmakoncentrationen versus tidskurven fra tidspunktet nul til det sidste prøveudtagningstidspunkt t, hvor koncentrationen var på eller over den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ). AUC0-t blev beregnet i henhold til den blandede log-lineære trapezformede regel.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (i BID-arme), 24 timer efter dosis (i QD-arme) på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Tid til at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Tmax blev opnået direkte fra kurven for plasmakoncentration versus tid.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Terminal eliminering halveringstid (T1/2) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Eliminationshalveringstid (T1/2) blev defineret som den tid, der kræves for at koncentrationen eller mængden af ​​lægemiddel i kroppen reduceres med det halve. T1/2 blev beregnet ved naturlig log 2 divideret med Lambda z. Lambda z blev bestemt ud fra den terminale hældning af den log-transformerede plasmakoncentrationskurve ved anvendelse af lineær regressionsmetode.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Tilsyneladende frigang (CL/f) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
CL/f var et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel blev metaboliseret eller elimineret ved normale biologiske processer. CL/f blev beregnet som Dosis/AUC0-inf, hvor AUC0-inf blev estimeret ved at bestemme det totale areal under kurven for koncentrationen versus tidskurven ekstrapoleret til uendeligt. AUC0-inf blev beregnet som AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, hvor Clast pred var den beregnede plasmakoncentration på det sidste prøveudtagningstidspunkt, hvor den målte plasmakoncentration var på eller over den nedre grænse for kvantificering (LLQ) og Lambda Z var den tilsyneladende terminale hastighedskonstant bestemt ud fra den terminale hældning af den log-transformerede plasmakoncentrationskurve.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Tilsyneladende distributionsvolumen under terminalfase (Vz/f) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Vz/f: fordelingen af ​​et forsøgslægemiddel mellem plasma og resten af ​​kroppen efter oral dosering. For enkeltdosis Vz/f = Dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), hvor AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred var den beregnede plasmakoncentration ved det sidste prøvetagningstidspunkt, hvor den målte plasmakoncentration var på eller over LLOQ og Lambda Z = den tilsyneladende terminalhastighedskonstant bestemt ud fra den terminale hældning af den log-transformerede plasmakoncentrationskurve.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Akkumuleringsforhold for maksimal observeret plasmakoncentration (Racc [Cmax]) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Akkumuleringsforholdet for Cmax blev beregnet som Cmax efter dosering på dag 8 divideret med Cmax efter dosering på dag 1 i cyklus 1.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Akkumuleringsforhold for areal under plasmakoncentrationstidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (Racc [AUC0-t]) af M4344
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (i BID-arme), 24 timer efter dosis (i QD-arme) på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Akkumuleringsforholdet for AUC0-t blev beregnet som AUC0-t efter dosering på dag 8 divideret med AUC0-t efter dosering på dag 1 i cyklus 1.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (i BID-arme), 24 timer efter dosis (i QD-arme) på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Akkumuleringsforhold for areal under plasmakoncentrationstidskurven (Racc [AUC]) for M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Akkumuleringsforhold for AUC blev beregnet som AUC efter dosering på dag 8 divideret med AUC efter dosering på dag 1 i cyklus 1.
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Dosisnormaliseret maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax/dosis) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Normaliseret dosis blev beregnet som Cmax opnået direkte fra kurven for koncentration versus tid divideret med dosis. Cmax/dosis blev målt i nanogram pr. milliliter pr. milligram (ng/mL/mg).
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Dosisnormaliseret areal under koncentration-tidskurven over hele doseringsperioden fra tid nul ekstrapoleret til uendelig (AUC0-inf/dosis) af M4344
Tidsramme: Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
AUC0-inf/dosis blev defineret som AUC ekstrapoleret til uendeligt divideret med dosis. AUC0-inf/dosis blev målt i nanogram*time pr. milliliter pr. milligram (ng*t/mL/mg).
Før dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 12 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Dosisnormaliseret areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til sidste prøvetagningstid (AUC0-t/dosis) af M4344
Tidsramme: Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (i BID-arme), 24 timer efter dosis (i QD-arme) på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
AUC0-t/dosis blev defineret som AUC fra tidspunktet for dosering til tidspunktet for den sidste målelige koncentration divideret med dosis.
Præ-dosis, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 (i BID-arme), 24 timer efter dosis (i QD-arme) på dag 1 og dag 8 i cyklus 1 (hver cyklus er på 21 dage)
Del A2: Antal deltagere med stabil sygdom (SD) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1)
Tidsramme: Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,2 år
SD defineres som hverken tilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til progressionssygdom (PD) eller tilstrækkelig svind til at kvalificere sig til delvis respons (PR). PR: mindst 30 procent (%) reduktion fra baseline i summen af ​​den længste diameter (SLD) af alle læsioner. PD: mindst 20 % stigning i SLD, idet der tages som reference den mindste SLD, der er registreret fra baseline eller forekomsten af ​​1 eller flere nye læsioner.
Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,2 år
Del A2: Procentdel af deltagere med objektiv respons (OR) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1)
Tidsramme: Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,2 år
OR blev defineret som den bekræftede vurdering af bedste overordnede respons (BOR) af delvis respons (PR) eller komplet respons (CR) i henhold til RECIST v1.1. CR: Forsvinden af ​​alle tegn på mål- og ikke-mållæsioner. PR: Mindst 30 procent (%) reduktion fra baseline i summen af ​​den længste diameter (SLD) af alle læsioner.
Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,2 år
Del B1: Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Cmax blev opnået direkte fra kurven for plasmakoncentration versus tid.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Areal under plasmakoncentrationstidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUC0-t) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Arealet under plasmakoncentrationen versus tidskurven fra tidspunktet nul til det sidste prøveudtagningstidspunkt t, hvor koncentrationen var på eller over den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ). AUC0-t blev beregnet i henhold til den blandede log-lineære trapezformede regel.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul ekstrapoleret til uendelig (AUC0-inf) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
AUC0-inf blev beregnet ved at kombinere AUC0-t og AUCextra. AUCextra repræsenterer en ekstrapoleret værdi opnået af Clast pred/Lambda z, hvor Clast pred var den beregnede plasmakoncentration på det sidste prøvetagningstidspunkt, hvor den målte plasmakoncentration er på eller over den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ), og Lambda z var tilsyneladende terminalhastighedskonstant bestemt ved log-lineær regressionsanalyse af de målte plasmakoncentrationer af den terminale log-lineære fase.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Tid til at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Tmax blev opnået direkte fra kurven for plasmakoncentration versus tid.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Halveringstid for terminaleliminering (T1/2) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Eliminationshalveringstid (T1/2) blev defineret som den tid, der kræves for at koncentrationen eller mængden af ​​lægemiddel i kroppen reduceres med det halve. T1/2 blev beregnet ved naturlig log 2 divideret med Lambda z. Lambda z blev bestemt ud fra den terminale hældning af den log-transformerede plasmakoncentrationskurve ved anvendelse af lineær regressionsmetode.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Tilsyneladende frigang (CL/f) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
CL/f var et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel blev metaboliseret eller elimineret ved normale biologiske processer. CL/f blev beregnet som Dosis/AUC0-inf, hvor AUC0-inf blev estimeret ved at bestemme det totale areal under kurven for koncentrationen versus tidskurven ekstrapoleret til uendeligt. AUC0-inf blev beregnet som AUC0-t + Clast pred/Lambda Z, hvor Clast pred var den beregnede plasmakoncentration på det sidste prøveudtagningstidspunkt, hvor den målte plasmakoncentration var på eller over den nedre grænse for kvantificering (LLQ) og Lambda Z var den tilsyneladende terminale hastighedskonstant bestemt ud fra den terminale hældning af den log-transformerede plasmakoncentrationskurve.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Tilsyneladende distributionsvolumen under terminalfase (Vz/f) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Vz/f: fordelingen af ​​et forsøgslægemiddel mellem plasma og resten af ​​kroppen efter oral dosering. For enkeltdosis Vz/f = Dosis/(AUC0-inf*Lambda Z), hvor AUC0-inf = (AUC0-t + Clast pred/Lambda Z). Clastpred var den beregnede plasmakoncentration ved det sidste prøvetagningstidspunkt, hvor den målte plasmakoncentration var på eller over LLOQ og Lambda Z = den tilsyneladende terminalhastighedskonstant bestemt ud fra den terminale hældning af den log-transformerede plasmakoncentrationskurve.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Dosisnormaliseret maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax/dosis) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Normaliseret dosis blev beregnet som Cmax opnået direkte fra kurven for koncentration versus tid divideret med dosis.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Dosisnormaliseret areal under plasmakoncentration-tidskurven fra tid nul til sidste prøveudtagningstid (AUC0-t/dosis) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
AUC0-t/dosis blev defineret som AUC fra tidspunktet for dosering til tidspunktet for den sidste målelige koncentration divideret med dosis.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Dosisnormaliseret areal under koncentration-tidskurven over hele doseringsperioden fra tid nul ekstrapoleret til uendelig (AUC0-inf/dosis) af M4344
Tidsramme: Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
AUC0-inf/dosis blev defineret som AUC ekstrapoleret til uendeligt divideret med dosis.
Før dosis og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 8 og 24 timer efter dosis på cyklus 1 dag 2 (hver cyklus er på 21 dage)
Del B1: Procentdel af deltagere med objektiv respons (OR) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1)
Tidsramme: Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 5,2 år
OR blev defineret som den bekræftede vurdering af bedste overordnede respons (BOR) af delvis respons (PR) eller komplet respons (CR) i henhold til RECIST v1.1. CR: Forsvinden af ​​alle tegn på mål- og ikke-mållæsioner. PR: Mindst 30 procent (%) reduktion fra baseline i summen af ​​den længste diameter (SLD) af alle læsioner.
Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 5,2 år
Del C: Antal deltagere med bekræftet bedste overordnede respons (BOR) som evalueringskriterier pr. respons i version af solide tumorer (RECIST) 1.1
Tidsramme: Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,4 år
Bekræftet BOR er defineret som bedste respons af enhver af fuldstændig respons (CR), partiel respons (PR), stabil sygdom (SD) og progressiv sygdom (PD) registreret fra behandlingsstartdatoen indtil dokumenteret sygdomsprogression. CR: Forsvinden af ​​alle tegn på mål-/ikke-mållæsioner. PR: Mindst 30 % reduktion fra baseline i summen af ​​den længste diameter (SLD) af alle læsioner. SD: Hverken tilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til PD eller tilstrækkelig svind til at kvalificere sig til PR. PD: mindst en 20 % stigning i SLD, med reference til den mindste SLD registreret fra baseline/fremkomst af 1 eller flere nye læsioner og utvetydig progression af ikke-mållæsioner.
Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,4 år
Del C: Progressionsfri overlevelse (PFS) som pr. respons evalueringskriterier i solide tumorer version (RECIST) 1.1 som vurderet af investigator
Tidsramme: Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,4 år
PFS er defineret som tiden fra start af studiebehandling til progressionssygdom (PD) eller død. PD: mindst 20 % stigning i SLD, idet der tages som reference den mindste SLD, der er registreret fra baseline eller forekomsten af ​​1 eller flere nye læsioner. PFS blev målt ved hjælp af Kaplan-Meier (KM) estimater.
Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,4 år
Del C: Varighed af respons (DoR) i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1) som vurderet af investigator
Tidsramme: Tid fra første dokumentation af objektiv respons, vurderet op til 6,4 år
DOR blev defineret for deltagere med bekræftet respons, som tiden fra første dokumentation af objektiv respons (komplet respons [CR] eller delvis respons [PR]) til datoen for første dokumentation for progressionssygdom (PD) eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der skete først. CR: Forsvinden af ​​alle tegn på mål- og ikke-mållæsioner. PR: Mindst 30 % reduktion fra baseline i SLD for alle læsioner. PD: Mindst en 20 % stigning i SLD, idet der tages som reference den mindste SLD registreret fra baseline eller forekomsten af ​​1 eller flere nye læsioner.
Tid fra første dokumentation af objektiv respons, vurderet op til 6,4 år
Del C: Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,4 år
OS blev defineret som tiden fra behandlingsstart til datoen for dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag. De deltagere, der stadig var i live på tidspunktet for dataanalysen, eller som gik tabt til opfølgende OS-tid, blev censureret på den sidst registrerede dato. OS blev målt ved hjælp af Kaplan-Meier (KM) estimater.
Tid fra første dosis af undersøgelsesbehandling op til 6,4 år
Del C: Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af M4344
Tidsramme: Før dosis op til 2 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1; Før dosis op til 1 time efter dosis på cyklus 1 dag 8 og cyklus 1 dag 15 (hver cyklus er på 21 dage)
Cmax blev opnået direkte fra kurven for plasmakoncentration versus tid.
Før dosis op til 2 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1; Før dosis op til 1 time efter dosis på cyklus 1 dag 8 og cyklus 1 dag 15 (hver cyklus er på 21 dage)
Del C: Areal under plasmakoncentrationstidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUC0-t) af M4344
Tidsramme: Før dosis op til 2 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1; Før dosis op til 1 time efter dosis på cyklus 1 dag 8 og cyklus 1 dag 15 (hver cyklus er på 21 dage)
Arealet under plasmakoncentrationen versus tidskurven fra tidspunktet nul til det sidste prøveudtagningstidspunkt t, hvor koncentrationen var på eller over den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ). AUC0-t blev beregnet i henhold til den blandede log-lineære trapezformede regel.
Før dosis op til 2 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1; Før dosis op til 1 time efter dosis på cyklus 1 dag 8 og cyklus 1 dag 15 (hver cyklus er på 21 dage)
Del C: Tid til at nå maksimal plasmakoncentration (Tmax) af M4344
Tidsramme: Før dosis op til 2 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1; Før dosis op til 1 time efter dosis på cyklus 1 dag 8 og cyklus 1 dag 15 (hver cyklus er på 21 dage)
Tmax blev opnået direkte fra kurven for plasmakoncentration versus tid.
Før dosis op til 2 timer efter dosis på cyklus 1 dag 1; Før dosis op til 1 time efter dosis på cyklus 1 dag 8 og cyklus 1 dag 15 (hver cyklus er på 21 dage)

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

Samarbejdspartnere

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

26. januar 2015

Primær færdiggørelse (Faktiske)

16. juni 2021

Studieafslutning (Faktiske)

24. september 2021

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

27. oktober 2014

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

27. oktober 2014

Først opslået (Skøn)

29. oktober 2014

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

16. marts 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

14. marts 2023

Sidst verificeret

1. marts 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • MS201922-0001
  • VX14-803-001 (Anden identifikator: Other)
  • 2014-003838-86 (EudraCT nummer)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

IPD-planbeskrivelse

Vi er forpligtet til at forbedre folkesundheden gennem ansvarlig deling af data fra kliniske forsøg. Efter godkendelse af et nyt produkt eller en ny indikation for et godkendt produkt i både USA og EU, vil undersøgelsessponsoren og/eller dens tilknyttede virksomheder dele undersøgelsesprotokoller, anonymiserede patientdata og undersøgelsesniveaudata og redigerede kliniske undersøgelsesrapporter med kvalificerede videnskabelige og medicinske forskere, efter anmodning, som nødvendigt for at udføre legitim forskning. Yderligere information om, hvordan du anmoder om data, kan findes på vores hjemmeside bit.ly/IPD21

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner