Rucaparib og Nivolumab hos patienter med prostata- eller endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet CRPC eller endometriecancer, der er metastatisk. Bevis for sygdomsprogression på en tidligere behandling er ikke påkrævet.
• Patienter skal have mindst én læsion, der er modtagelig for biopsi, og den behandlende læge skal anse dette for sikkert.
• Patienten skal være villig til at gennemgå to obligatoriske biopsier, der udelukkende er til forskning.

• Patienter med prostatacancer:

  • Patienter skal kastreres kirurgisk eller medicinsk med serumtestosteronniveauer ≤ 50 ng/ml. Patienter, der behandles med gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) agonister, skal have en sådan behandling fortsat gennem hele undersøgelsen.
  • Patienter bør have modtaget mindst én androgenreceptor (AR)-målrettet behandling med abirateronacetat eller enzalutamid. Flere linjer med tidligere AR-målrettet terapi og kemoterapi er tilladt. En udvaskning på to uger fra tidligere endokrin behandling (bortset fra GnRH-agonist); fire ugers udvaskningsperiode fra tidligere cytotoksisk kemoterapi eller andre anticancermidler er påkrævet (før dag 1 af studieterapien); seks ugers udvaskningsperiode for at give mulighed for anti-androgen-abstinenser for patienter, der behandles med antiandrogen-terapi såsom bicalutamid.

• Endometriecancer patienter:

  • Et ubegrænset antal tidligere hormon- og/eller kemoterapiregimer er tilladt. En udvaskning på to uger fra tidligere endokrin behandling (bortset fra GnRH-agonist) og fire uger fra tidligere cytotoksisk kemoterapi eller andre anticancermidler er påkrævet (før dag 1 i undersøgelsesterapien).
• Der skulle være gået mindst 5 dage siden ethvert ikke-studierelateret mindre kirurgisk indgreb og mindst 21 dage siden et større kirurgisk indgreb forud for den første dosis rucaparib og den første dosis nivolumab.
• Skal have evnen til at sluge piller eller kapsler. Patienter bør ikke have nogen aktuelle kliniske tegn på tarmobstruktion.
• Alder skal være ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus skal være ≤ 1

• Patienter skal have normal lever-, nyre- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • hæmoglobin > 10 g/dL
  • leukocytter ≥ 3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • blodplader ≥ 150.000/mcL
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse
  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Forudgående palliativ strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før første dosis af forsøgslægemidlet. Forsøgspersoner med symptomatiske tumorlæsioner ved baseline, som kan kræve palliativ strålebehandling inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, opfordres kraftigt til at modtage palliativ strålebehandling før indskrivning.

• Reproduktionsstatus: Rucaparib forårsagede post-implantationstab (100 % tidlige resorptioner) ved alle doser administreret i et embryo-føtalt udviklingsstudie. Baseret på dets virkningsmekanisme kan nivolumab forårsage fosterskader, når det administreres til en gravid kvinde. Gravide kvinder er derfor ikke berettigede til denne undersøgelse.

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have et negativt serumgraviditetstestresultat mindre end 3 dage før administration af den første dosis rucaparib.
  • WOCBP må ikke overveje at blive gravid under undersøgelsen.
  • WOCBP og deres mandlige partnere skal acceptere at bruge en yderst effektiv, pålidelig form for prævention under behandlingen; i 6 måneder efter den sidste dosis rucaparib; og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab.
  • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at bruge en yderst effektiv, pålidelig form for prævention under behandlingen; 6 måneder efter den sidste dosis rucaparib; og i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab.
  • Ud over de ovennævnte præventionsmetoder anbefales brug af kondom af mandlige patienter for at forhindre overførsel af lægemiddel gennem sæd.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type I-diabetes, mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, astma hos børn, der ikke er aktiv i øjeblikket, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, er tilladt at tilmelde sig.
• Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indgivelse af undersøgelseslægemiddel, bortset fra adrenal substitutionssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Bemærk: Behandling med en kort behandling med steroider (< 5 dage) op til 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet er tilladt.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Før eksponering for PD-1- eller PD-L1-hæmmere kan andre immuncheckpoint-hæmmere (f. anti-LAG-3 og anti-CTLA-4 antistoffer) eller PARP-hæmmere.
• Patienter med en "aktuelt aktiv" anden invasiv malignitet ud over ikke-melanom hudkræft. Patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og har været fri for sygdom i ≥ 1 år.
• Patienter med kendte og ubehandlede eller fremadskridende hjernemetastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling og er uden tegn på progression ved scanning i mindst 4 uger, og som ikke har steroider eller anti-anfaldsmedicin, vil være berettigede.
• Patienter med symptomatisk eller forestående rygmarvskompression er ikke kvalificerede, medmindre de behandles passende.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab eller rucaparib.

• Baseret på in vitro CYP-interaktionsundersøgelser bør der udvises forsigtighed ved samtidig medicinering med et snævert terapeutisk vindue, som er substrater for CYP2C19, CYP2C9 og/eller CYP3A. Det anbefales at vælge en alternativ samtidig medicin. Der bør også udvises forsigtighed ved samtidig brug af visse statiner (f. rosuvastatin og fluvastatin) på grund af potentiel stigning i eksponeringen fra hæmning af BCRP og CYP2C9. En opdateret liste over klinisk relevante P450 lægemiddelinteraktioner (f.eks.: Flockhart Table http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) bør gennemgås under screening af patienter til undersøgelse.

  • Patienter, der tager warfarin, bør have international normaliseret ration (INR) overvåget regelmæssigt i henhold til standard institutionel praksis
  • Da rucaparib er en moderat hæmmer af P-gp in vitro, bør der udvises forsigtighed for patienter, der får rucaparib og samtidig har behov for medicinering med digoxin. Patienter, der tager digoxin, bør have monitoreret deres digoxinniveauer efter start af rucaparib og derefter regelmæssigt i henhold til standard klinisk praksis.
• Patienter på parenteral ernæring er ikke kvalificerede. Patienter må ikke have en eksisterende duodenal stent eller nogen gastrointestinale lidelser eller defekter, der efter den behandlende investigator ville forstyrre absorptionen af ​​rucaparib.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, behov for iltbehandling, igangværende eller aktiv infektion bortset fra mindre urinvejsinfektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen krav.

• Kendt historie med kronisk hepatitis B eller C som påvist af:

  • Positiv test for hepatitis B overfladeantigen
  • Positiv test for kvalitativ hepatitis C viral belastning (ved polymerasekædereaktion [PCR])
  • Bemærk: Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof og negativ kvantitativ hepatitis C ved polymerasekædereaktion (PCR) er kvalificerede.
• Human Immundefekt Virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med rucaparib. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Tidligere organallograft eller allogen knoglemarvstransplantation.
• Bivirkninger af tidligere behandling er ikke forbedret til almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 eller derunder med undtagelse af alopeci eller lymfopeni. Igangværende grad 2 ikke-hæmatologisk toksicitet (f.eks. neuropati) relateret til det seneste behandlingsregime kan tillades med forudgående forhåndsgodkendelse fra den ledende hovedforsker.
• Påbegyndt denosumab- eller bisphosphonatbehandling eller justeret denosumab- eller bisphosphonatdosis/regimen inden for 4 uger før første dosis rucaparib. Patienter på et stabilt denosumab- eller bisphosphonatregime er kvalificerede og kan fortsætte behandlingen.
• Beviser eller historie om aktiv eller latent tuberkuloseinfektion, herunder renset proteinderivat (PPD), som for nylig er blevet konverteret til positiv.
• Anvendelse af ikke-onkologiske vacciner indeholdende levende virus til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 12 uger før undersøgelseslægemidlet. Brugen af ​​inaktiverede sæsonbestemte influenzavacciner, f.eks. Fluzone®, vil være tilladt ved undersøgelse uden begrænsninger.