Rucaparib a nivolumab u pacientů s rakovinou prostaty nebo endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a musí být ochotni jej podepsat.
• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený CRPC nebo karcinom endometria, který je metastatický. Důkaz o progresi onemocnění při předchozí léčbě není vyžadován.
• Pacienti musí mít alespoň jednu lézi, která je přístupná biopsii, a ošetřující lékař to musí považovat za bezpečné.
• Pacient musí být ochoten podstoupit dvě povinné biopsie pouze pro výzkum.

• Pacienti s rakovinou prostaty:

  • Pacienti musí být chirurgicky nebo lékařsky kastrováni, s hladinami testosteronu v séru ≤ 50 ng/ml. Pacienti léčení agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) musí v takové terapii pokračovat po celou dobu studie.
  • Pacienti by měli dostat alespoň jednu terapii cílenou na androgenní receptor (AR) s abirateron acetátem nebo enzalutamidem. Je povoleno více linií předchozí terapie cílené na AR a chemoterapie. Dva týdny vymývání po předchozí endokrinní terapii (jiné než agonista GnRH); je vyžadováno čtyřtýdenní vymývací období z předchozí cytotoxické chemoterapie nebo jiných protirakovinných činidel (před dnem 1 studijní terapie); šestitýdenní vymývací období umožňující vysazení antiandrogenů u pacientů léčených antiandrogenní terapií, jako je bikalutamid.

• Pacienti s rakovinou endometria:

  • Je povolen neomezený počet předchozích hormonálních a/nebo chemoterapeutických režimů. Je vyžadováno vymývání po dvou týdnech od předchozí endokrinní terapie (jiné než agonista GnRH) a po čtyřech týdnech od předchozí cytotoxické chemoterapie nebo jiných protirakovinných látek (před 1. dnem studijní terapie).
• Před první dávkou rucaparibu a první dávkou nivolumabu by mělo uplynout alespoň 5 dnů od jakéhokoli menšího chirurgického zákroku nesouvisejícího se studií a nejméně 21 dnů od jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
• Musí mít schopnost polykat pilulky nebo kapsle. Pacienti by neměli mít v současné době žádné klinické známky obstrukce střev.
• Věk musí být ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musí být ≤ 1

• Pacienti musí mít normální funkci jater, ledvin a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • hemoglobin > 10 g/dl
  • leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • krevní destičky ≥ 150 000/mcl
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Předchozí paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku. Subjektům se symptomatickými nádorovými lézemi na počátku studie, které mohou vyžadovat paliativní radioterapii během 4 týdnů od první dávky studovaného léčiva, se důrazně doporučuje, aby před zařazením podstoupili paliativní radioterapii.

• Reprodukční stav: Rucaparib způsobil postimplantační ztrátu (100% časné resorpce) ve všech dávkách podaných ve studii embryo-fetálního vývoje. Na základě svého mechanismu účinku může nivolumab způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Těhotné ženy proto nejsou způsobilé pro tuto studii.

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru méně než 3 dny před podáním první dávky rucaparibu.
  • WOCBP nesmí během studie uvažovat o otěhotnění.
  • WOCBP a jejich mužští partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinné a spolehlivé formy antikoncepce během léčby; po dobu 6 měsíců po poslední dávce rucaparibu; a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s používáním vysoce účinné a spolehlivé formy antikoncepce během léčby; 6 měsíců po poslední dávce rucaparibu; a po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
  • Kromě výše uvedených metod antikoncepce se pacientům mužského pohlaví doporučuje používat kondom, aby se zabránilo přenosu léčiva spermatem.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Jsou povoleni jedinci s vitiligem, diabetem typu I, mellitus, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu, dětským astmatem, které není v současné době aktivní, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče zapsat se.
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od podání studovaného léku s výjimkou steroidních substitučních dávek nadledvinek > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně při absenci aktivního autoimunitního onemocnění. Poznámka: Léčba krátkou léčbou steroidy (< 5 dní) až 7 dní před zahájením studie léku je povolena.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Před expozicí inhibitorům PD-1 nebo PD-L1, jiným inhibitorům imunitního kontrolního bodu (např. anti-LAG-3 a anti-CTLA-4 protilátky) nebo inhibitory PARP.
• Pacienti s „aktuálně aktivním“ druhým invazivním maligním onemocněním jiným než nemelanomové rakoviny kůže. Pacienti se nepovažují za „aktuálně aktivní“ malignitu, pokud dokončili léčbu a byli bez onemocnění po dobu ≥ 1 roku.
• Pacienti se známými a neléčenými nebo progredujícími mozkovými metastázami jsou z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Způsobilí budou pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny chirurgicky a/nebo radioterapií a nemají známky progrese při skenování po dobu alespoň 4 týdnů a nemají steroidy nebo léky proti záchvatům.
• Pacienti se symptomatickou nebo hrozící kompresí míchy nejsou vhodní, pokud nejsou náležitě léčeni.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab nebo rucaparib.

• Na základě in vitro studií CYP interakcí je třeba opatrnosti u souběžných léků s úzkým terapeutickým oknem, které jsou substráty CYP2C19, CYP2C9 a/nebo CYP3A. Doporučuje se výběr alternativního souběžného léku. Opatrnosti je také třeba při současném užívání některých statinů (např. rosuvastatin a fluvastatin) kvůli potenciálnímu zvýšení expozice v důsledku inhibice BCRP a CYP2C9. Aktualizovaný seznam klinicky relevantních lékových interakcí P450 (např.: Flockhart Table http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) by měly být přezkoumány při screeningu pacientů pro studii.

  • Pacienti užívající warfarin by měli mít pravidelně monitorovanou mezinárodní normalizovanou dávku (INR) podle standardních institucionálních postupů
  • Vzhledem k tomu, že rukaparib je středně silný inhibitor P-gp in vitro, je třeba opatrnosti u pacientů užívajících rukaparib a vyžadujících souběžnou medikaci s digoxinem. U pacientů užívajících digoxin by měly být hladiny digoxinu sledovány po zahájení léčby rucaparibem a poté pravidelně podle standardní klinické praxe.
• Pacienti na parenterální výživě nejsou způsobilí. Pacienti nesmí mít již existující duodenální stent ani žádnou gastrointestinální poruchu či defekt, které by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušovaly absorpci rukaparibu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, potřeby kyslíkové terapie, probíhající nebo aktivní infekce jiné než mírná infekce močových cest, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie požadavky.

• Známá anamnéza chronické hepatitidy B nebo C, o čemž svědčí:

  • Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B
  • Pozitivní test na kvalitativní virovou nálož hepatitidy C (polymerázovou řetězovou reakcí [PCR])
  • Poznámka: Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C a negativní kvantitativní hepatitidou C pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) jsou způsobilé.
• Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s rukaparibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
• Nežádoucí účinek předchozí léčby se nezlepšil na úroveň Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 nebo nižší s výjimkou alopecie nebo lymfopenie. Probíhající nehematologická toxicita stupně 2 (např. neuropatie) související s nejnovějším léčebným režimem může být povoleno s předchozím předchozím souhlasem vedoucího hlavního zkoušejícího.
• Zahájit léčbu denosumabem nebo bisfosfonáty nebo upravit dávku/režim denosumabu nebo bisfosfonátu během 4 týdnů před první dávkou rukaparibu. Pacienti na stabilním režimu s denosumabem nebo bisfosfonáty jsou způsobilí a mohou v léčbě pokračovat.
• Důkaz nebo historie aktivní nebo latentní tuberkulózní infekce včetně purifikovaných proteinových derivátů (PPD) nedávno převedených na pozitivní.
• Použití neonkologických vakcín obsahujících živý virus k prevenci infekčních onemocnění během 12 týdnů před studovaným lékem. Použití inaktivovaných vakcín proti sezónní chřipce, např. Fluzone®, bude ve studii povoleno bez omezení.