Rukaparibi ja nivolumabi potilailla, joilla on eturauhas- tai kohdun limakalvosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu CRPC tai endometriumin syöpä, joka on metastaattinen. Todisteita taudin etenemisestä aiemman hoidon aikana ei vaadita.
• Potilaalla on oltava vähintään yksi leesio, josta voidaan ottaa biopsia, ja hoitavan lääkärin on katsottava tämä turvalliseksi.
• Potilaan on oltava valmis ottamaan kaksi pakollista vain tutkimukseen tarkoitettua biopsiaa.

• Eturauhassyöpäpotilaat:

  • Potilaat on kastroitava kirurgisesti tai lääketieteellisesti, ja seerumin testosteronitasot ovat ≤ 50 ng/ml. Potilaiden, joita hoidetaan gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonisteilla, on jatkettava tällaista hoitoa koko tutkimuksen ajan.
  • Potilaiden on oltava saaneet vähintään yhtä androgeenireseptoriin (AR) kohdistettua hoitoa abirateroniasetaatilla tai entsalutamidilla. Useita aiempaa AR-kohdennettua hoitoa ja kemoterapiaa sallitaan. Kahden viikon poisto aikaisemmasta endokriinisestä hoidosta (muu kuin GnRH-agonisti); vaaditaan neljän viikon huuhtoutumisjakso aikaisemmasta sytotoksisesta kemoterapiasta tai muista syöpälääkkeistä (ennen tutkimushoidon päivää 1); kuuden viikon huuhtoutumisaika, jotta antiandrogeenien vieroitushoito voidaan tehdä potilailla, joita hoidetaan antiandrogeenihoidolla, kuten bikalutamidilla.

• Endometriumsyöpäpotilaat:

  • Rajoittamaton määrä aikaisempia hormonaalisia ja/tai kemoterapiahoitoja on sallittu. Kaksi viikkoa aiemmasta endokriinisestä hoidosta (muu kuin GnRH-agonisti) ja neljä viikkoa aiemmasta sytotoksisesta kemoterapiasta tai muista syöpälääkkeistä vaaditaan (ennen tutkimushoidon päivää 1).
• Vähintään 5 päivää on kulunut kaikista tutkimukseen liittymättömistä pienistä kirurgisista toimenpiteistä ja vähintään 21 päivää kaikista suurista kirurgisista toimenpiteistä ennen ensimmäistä rukaparibi-annosta ja ensimmäistä nivolumabiannosta.
• Hänellä on oltava kyky niellä pillereitä tai kapseleita. Potilailla ei saa olla nykyistä kliinistä näyttöä suolen tukkeutumisesta.
• Iän tulee olla ≥ 18 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn on oltava ≤ 1

• Potilailla on oltava normaali maksan, munuaisten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • hemoglobiini > 10 g/dl
  • leukosyytit ≥ 3000/mcL
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • verihiutaleet ≥ 150 000/mcL
  • kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
  • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 1,5 × normaalin yläraja
  • kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
• Aikaisempi palliatiivinen sädehoito on oltava saatu päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Koehenkilöitä, joilla on oireellisia kasvainleesioita, jotka saattavat tarvita palliatiivista sädehoitoa 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta, rohkaistaan ​​saamaan palliatiivista sädehoitoa ennen osallistumista.

• Lisääntymistila: Rukaparibi aiheutti implantaation jälkeistä menetystä (100 % varhaista resorptiota) kaikilla alkio-sikiön kehitystutkimuksessa annetuilla annoksilla. Vaikutusmekanisminsa perusteella nivolumabi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Raskaana olevat naiset eivät siis ole oikeutettuja tähän tutkimukseen.

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti alle 3 päivää ennen ensimmäisen rukaparibiannoksen antoa.
  • WOCBP ei saa harkita raskaaksi tulemista tutkimuksen aikana.
  • WOCBP:n ja heidän miespuolisten kumppaniensa on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ja luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana; 6 kuukauden ajan viimeisen rukaparibiannoksen jälkeen; ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.
  • Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ja luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana. 6 kuukautta viimeisen rukaparibiannoksen jälkeen; ja 7 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.
  • Yllä olevien ehkäisymenetelmien lisäksi miespotilaiden on suositeltavaa käyttää kondomia, jotta estetään lääkkeen siirtyminen siemennesteen läpi.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, mellitus, vain hormonikorvaushoitoa vaativa autoimmuunisairaus, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, lapsen astma, joka ei ole tällä hetkellä aktiivinen, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, ovat sallittuja. ilmoittautua.
• Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta, paitsi lisämunuaisen korvaavien steroidien annoksilla > 10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa. Huomautus: Hoito lyhyellä steroidijaksolla (< 5 päivää) enintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista on sallittua.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Aiempi altistuminen PD-1- tai PD-L1-estäjille, muille immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjille (esim. anti-LAG-3- ja anti-CTLA-4-vasta-aineet) tai PARP-estäjät.
• Potilaat, joilla on "tällä hetkellä aktiivinen" toinen invasiivinen maligniteetti, joka ei ole ei-melanooma-ihosyöpä. Potilailla ei katsota olevan "tällä hetkellä aktiivinen" pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet hoidon loppuun ja heillä on ollut sairaus ≥ 1 vuoden ajan.
• Potilaat, joilla on tunnettuja ja hoitamattomia tai eteneviä aivometastaaseja, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Potilaat, joiden aivoetäpesäkkeitä on hoidettu leikkauksella ja/tai sädehoidolla ja joilla ei ole merkkejä etenemisestä skannauksessa vähintään 4 viikkoon ja jotka eivät saa steroideja tai kouristuslääkkeitä, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joilla on oireinen tai uhkaava selkäytimen kompressio, eivät ole kelvollisia, ellei niitä hoideta asianmukaisesti.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi tai rukaparibi.

• In vitro CYP-yhteisvaikutustutkimusten perusteella on noudatettava varovaisuutta käytettäessä samanaikaisesti lääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka ovat CYP2C19:n, CYP2C9:n ja/tai CYP3A:n substraatteja. On suositeltavaa valita vaihtoehtoinen samanaikainen lääkitys. Varovaisuutta tulee noudattaa myös käytettäessä samanaikaisesti tiettyjä statiinilääkkeitä (esim. rosuvastatiini ja fluvastatiini), koska altistus voi lisääntyä BCRP:n ja CYP2C9:n estämisestä. Päivitetty luettelo kliinisesti merkityksellisistä P450-lääkkeiden yhteisvaikutuksista (esim. Flockhart-taulukko http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) tulee tarkistaa potilaiden seulonnan yhteydessä tutkimusta varten.

  • Varfariinia käyttävien potilaiden kansainvälistä normalisoitua annostusta (INR) tulee seurata säännöllisesti laitosten tavanomaisten käytäntöjen mukaisesti.
  • Koska rukaparibi on kohtalainen P-gp:n estäjä in vitro, varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, jotka saavat rukaparibia ja jotka tarvitsevat samanaikaista lääkitystä digoksiinin kanssa. Digoksiinia käyttävien potilaiden digoksiinitasoja tulee seurata rukaparibin aloittamisen jälkeen ja sen jälkeen säännöllisesti tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti.
• Parenteraalista ravitsemusta saavat potilaat eivät ole tukikelpoisia. Potilaalla ei saa olla pohjukaissuolen stenttiä tai mitään maha-suolikanavan häiriötä tai vikaa, joka hoitavan tutkijan mielestä häiritsee rukaparibin imeytymistä.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tarve happihoitoon, jatkuva tai aktiivinen infektio, joka ei ole vähäinen virtsatieinfektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimuksen noudattamista vaatimukset.

• Kroonisen B- tai C-hepatiittihistorian tunnettuja todisteita:

  • Positiivinen testi hepatiitti B:n pinta-antigeenille
  • Positiivinen testi hepatiitti C:n kvalitatiiviselle viruskuormitukselle (polymeraasiketjureaktiolla [PCR])
  • Huomautus: Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine ja negatiivinen kvantitatiivinen hepatiitti C polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella, ovat kelvollisia.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska rukaparibin kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Aiempi elimen allografti tai allogeeninen luuytimensiirto.
• Aiemman hoidon haittavaikutus ei ole parantunut CTCAE-asteelle 1 tai alle, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai lymfopeniaa. Jatkuva Grad 2 ei-hematologinen toksisuus (esim. neuropatia), joka liittyy viimeisimpään hoito-ohjelmaan, voidaan sallia johtavan päätutkijan ennakkoluvalla.
• Aloitettiin denosumabi- tai bisfosfonaattihoito tai muutettu denosumabi- tai bisfosfonaattiannosta/-hoito-ohjelmaa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä rukaparibi-annosta. Stabiilia denosumabi- tai bisfosfonaattihoitoa saavat potilaat ovat kelvollisia ja voivat jatkaa hoitoa.
• Todisteet tai historia aktiivisesta tai piilevasta tuberkuloosiinfektiosta, mukaan lukien puhdistettu proteiinijohdannainen (PPD), joka on äskettäin muuttunut positiiviseksi.
• Eläviä viruksia sisältävien ei-onkologisten rokotteiden käyttö tartuntatautien ehkäisyyn 12 viikon aikana ennen tutkimuslääkettä. Inaktivoitujen kausi-influenssarokotteiden, esim. Fluzone®, käyttö sallitaan tutkimuksessa ilman rajoituksia.