Rucaparib og Nivolumab hos pasienter med prostata- eller endometriekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet CRPC eller endometriekreft som er metastatisk. Bevis for sykdomsprogresjon etter tidligere behandling er ikke nødvendig.
• Pasienter må ha minst én lesjon som er mottakelig for biopsi, og den behandlende legen må vurdere dette som trygt.
• Pasienten må være villig til å gjennomgå to obligatoriske biopsier kun for forskning.

• Pasienter med prostatakreft:

  • Pasienter må kastreres kirurgisk eller medisinsk, med serumtestosteronnivåer ≤ 50 ng/ml. Pasienter som behandles med gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonister må ha slik behandling fortsatt gjennom hele studien.
  • Pasienter bør ha fått minst én androgenreseptor (AR)-målrettet behandling med abirateronacetat eller enzalutamid. Flere linjer med tidligere AR-målrettet terapi og kjemoterapi er tillatt. En utvasking på to uker fra tidligere endokrin behandling (annet enn GnRH-agonist); fire ukers utvaskingsperiode fra tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller andre kreftmidler er nødvendig (før dag 1 av studiebehandlingen); seks ukers utvaskingsperiode for å tillate seponering av antiandrogen for pasienter som behandles med antiandrogenbehandling som bicalutamid.

• Endometriekreftpasienter:

  • Et ubegrenset antall tidligere hormon- og/eller kjemoterapiregimer er tillatt. En utvasking på to uker fra tidligere endokrin behandling (annet enn GnRH-agonist) og fire uker fra tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller andre kreftmidler er nødvendig (før dag 1 av studieterapien).
• Minst 5 dager bør ha gått siden ethvert mindre kirurgisk inngrep som ikke er studierelatert og minst 21 dager siden et større kirurgisk inngrep før den første dosen rucaparib og den første dosen nivolumab.
• Må ha evne til å svelge piller eller kapsler. Pasienter skal ikke ha nåværende kliniske bevis på tarmobstruksjon.
• Alder må være ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus må være ≤ 1

• Pasienter må ha normal lever-, nyre- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • hemoglobin > 10 g/dL
  • leukocytter ≥ 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • blodplater ≥ 150 000/mcL
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Tidligere palliativ strålebehandling må være fullført minst 2 uker før første dose av studiemedikamentet. Pasienter med symptomatiske tumorlesjoner ved baseline som kan kreve palliativ strålebehandling innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet, oppfordres sterkt til å motta palliativ strålebehandling før påmelding.

• Reproduksjonsstatus: Rucaparib forårsaket post-implantasjonstap (100 % tidlige resorpsjoner) ved alle doser administrert i en embryo-føtal utviklingsstudie. Basert på virkningsmekanismen kan nivolumab forårsake fosterskader når det administreres til en gravid kvinne. Gravide kvinner er derfor ikke kvalifisert for denne studien.

  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha et negativt serumgraviditetstestresultat mindre enn 3 dager før administrering av den første dosen rucaparib.
  • WOCBP må ikke vurdere å bli gravid under studien.
  • WOCBP og deres mannlige partnere må godta å bruke en svært effektiv, pålitelig prevensjonsform under behandlingen; i 6 måneder etter siste dose av rucaparib; og i minst 5 måneder etter siste dose nivolumab.
  • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å bruke en svært effektiv, pålitelig prevensjonsform under behandlingen; 6 måneder etter siste dose av rucaparib; og i en periode på 7 måneder etter siste dose nivolumab.
  • I tillegg til de ovennevnte prevensjonsmetodene, anbefales bruk av kondom av mannlige pasienter for å forhindre overføring av stoffet gjennom sæd.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med vitiligo, type I diabetes, mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, astma hos barn som for øyeblikket ikke er aktiv, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, er tillatt å melde seg på.
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamenter, bortsett fra adrenalerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalenter i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Merk: Behandling med en kort kur med steroider (< 5 dager) inntil 7 dager før oppstart av studiemedikament er tillatt.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Tidligere eksponering for PD-1- eller PD-L1-hemmere, andre immunkontrollpunkthemmere (f. anti-LAG-3 og anti-CTLA-4 antistoffer), eller PARP-hemmere.
• Pasienter med en "for øyeblikket aktiv" andre invasiv malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft. Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandlingen og har vært fri for sykdom i ≥ 1 år.
• Pasienter med kjente og ubehandlede eller progredierende hjernemetastaser er ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser. Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling og er uten tegn på progresjon på skanning i minst 4 uker, og som ikke har steroider eller anti-anfallsmedisiner, vil være kvalifisert.
• Pasienter med symptomatisk eller forestående ryggmargskompresjon er ikke kvalifisert med mindre de får riktig behandling.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab eller rucaparib.

• Basert på in vitro CYP-interaksjonsstudier, bør det utvises forsiktighet ved samtidige medisiner med et smalt terapeutisk vindu som er substrater for CYP2C19, CYP2C9 og/eller CYP3A. Det anbefales å velge en alternativ samtidig medisinering. Det bør også utvises forsiktighet ved samtidig bruk av visse statiner (f. rosuvastatin og fluvastatin) på grunn av potensiell økning i eksponering fra hemming av BCRP og CYP2C9. En oppdatert liste over klinisk relevante P450 legemiddelinteraksjoner (f.eks.: Flockhart Table http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) bør gjennomgås under screening av pasienter for studier.

  • Pasienter som tar warfarin bør ha internasjonal normalisert rasjon (INR) overvåket regelmessig i henhold til standard institusjonspraksis
  • Fordi rucaparib er en moderat hemmer av P-gp in vitro, bør det utvises forsiktighet for pasienter som får rucaparib og trenger samtidig medisinering med digoksin. Pasienter som tar digoksin bør få overvåket digoksinnivået etter oppstart av rucaparib og deretter regelmessig i henhold til standard klinisk praksis.
• Pasienter på parenteral ernæring er ikke kvalifisert. Pasienter må ikke ha en eksisterende duodenal stent eller noen gastrointestinale lidelser eller defekter som, etter den behandlende utrederens oppfatning, vil forstyrre absorpsjonen av rucaparib.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, krav om oksygenbehandling, pågående eller aktiv infeksjon annet enn mindre urinveisinfeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien krav.

• Kjent historie med kronisk hepatitt B eller C som dokumentert av:

  • Positiv test for hepatitt B overflateantigen
  • Positiv test for kvalitativ hepatitt C viral belastning (ved polymerasekjedereaksjon [PCR])
  • Merk: Personer med positivt hepatitt C-antistoff og negativ kvantitativ hepatitt C ved polymerasekjedereaksjon (PCR) er kvalifisert.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med rucaparib. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Tidligere organallograft eller allogen benmargstransplantasjon.
• Bivirkninger av tidligere behandling er ikke forbedret til vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 eller lavere, med unntak av alopecia eller lymfopeni. Pågående grad 2 ikke-hematologisk toksisitet (f.eks. nevropati) relatert til siste behandlingsregime kan tillates med forhåndsgodkjenning fra hovedetterforskeren.
• Startet denosumab- eller bisfosfonatbehandling eller justert denosumab- eller bisfosfonatdose/-regime innen 4 uker før første dose med rucaparib. Pasienter på et stabilt denosumab- eller bisfosfonatregime er kvalifisert og kan fortsette behandlingen.
• Bevis eller historie med aktiv eller latent tuberkuloseinfeksjon inkludert renset proteinderivat (PPD) nylig omdannet til positiv.
• Bruk av ikke-onkologiske vaksiner som inneholder levende virus for forebygging av infeksjonssykdommer innen 12 uker før studiemedisin. Bruk av inaktiverte sesonginfluensavaksiner, f.eks. Fluzone®, vil være tillatt ved studier uten restriksjoner.