Rucaparyb i niwolumab u pacjentów z rakiem prostaty lub endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie CRPC lub raka endometrium z przerzutami. Dowody progresji choroby podczas wcześniejszej terapii nie są wymagane.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę nadającą się do biopsji, a lekarz prowadzący musi uznać to za bezpieczne.
• Pacjent musi wyrazić chęć poddania się dwóm obowiązkowym biopsjom wyłącznie badawczym.

• Pacjenci z rakiem prostaty:

  • Pacjenci muszą być poddani chirurgicznej lub medycznej kastracji, a poziom testosteronu w surowicy wynosi ≤ 50 ng/ml. Pacjenci leczeni agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) muszą być kontynuowani przez cały czas trwania badania.
  • Pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną terapię ukierunkowaną na receptor androgenowy (AR) z octanem abirateronu lub enzalutamidem. Dozwolone jest stosowanie wielu linii wcześniejszej terapii ukierunkowanej na AR i chemioterapii. Wymywanie z dwóch tygodni wcześniejszej terapii hormonalnej (innej niż agonista GnRH); wymagany jest czterotygodniowy okres wymywania z wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej lub innych środków przeciwnowotworowych (przed 1. dniem badanej terapii); sześciotygodniowy okres wymywania, aby umożliwić odstawienie antyandrogenów u pacjentów leczonych terapią antyandrogenową, taką jak bikalutamid.

• Pacjenci z rakiem endometrium:

  • Dozwolona jest nieograniczona liczba wcześniejszych schematów hormonalnych i/lub chemioterapii. Wymagane jest usunięcie dwóch tygodni z wcześniejszej terapii hormonalnej (innej niż agonista GnRH) i czterech tygodni z wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej lub innych środków przeciwnowotworowych (przed 1. dniem badanej terapii).
• Przed pierwszą dawką rukaparybu i pierwszą dawką niwolumabu powinno upłynąć co najmniej 5 dni od każdego drobnego zabiegu chirurgicznego niezwiązanego z badaniem i co najmniej 21 dni od każdego dużego zabiegu chirurgicznego.
• Musi mieć zdolność połykania tabletek lub kapsułek. Pacjenci nie powinni mieć aktualnych klinicznych dowodów na niedrożność jelit.
• Wiek musi być ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi być ≤ 1

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność wątroby, nerek i szpiku, jak określono poniżej:

  • hemoglobina > 10 g/dl
  • leukocyty ≥ 3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • płytki krwi ≥ 150 000/ml
  • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
  • aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 1,5 × górna granica normy
  • kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
• Wcześniejsza radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stanowczo zachęca się pacjentów z objawowymi zmianami nowotworowymi na początku badania, którzy mogą wymagać radioterapii paliatywnej w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku, do poddania się radioterapii paliatywnej przed włączeniem do badania.

• Status rozrodczy: rukaparyb powodował poronienia poimplantacyjne (100% wczesnych resorpcji) we wszystkich dawkach podawanych w badaniu rozwoju zarodka i płodu. Ze względu na mechanizm działania niwolumab podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego kobiety w ciąży nie kwalifikują się do tego badania.

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy na mniej niż 3 dni przed podaniem pierwszej dawki rukaparybu.
  • WOCBP nie może rozważać zajścia w ciążę podczas badania.
  • WOCBP i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej i niezawodnej metody antykoncepcji podczas leczenia; przez 6 miesięcy po ostatniej dawce rukaparybu; i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
  • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej i niezawodnej metody antykoncepcji podczas leczenia; 6 miesięcy po ostatniej dawce rukaparybu; oraz przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu .
  • Oprócz powyższych metod antykoncepcji zaleca się stosowanie prezerwatyw przez mężczyzn, aby zapobiec przeniesieniu leku przez nasienie.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Dozwolone są osoby z bielactwem, cukrzycą typu I, rezydualną niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego, astmą dziecięcą, która obecnie nie jest aktywna lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu bez zewnętrznego czynnika wyzwalającego zapisać się.
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku, z wyjątkiem dawek steroidów zastępujących nadnercza > 10 mg równoważnych prednizonu na dobę przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Uwaga: Dozwolone jest leczenie krótkim cyklem sterydów (< 5 dni) do 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory PD-1 lub PD-L1, inne inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (np. przeciwciała anty-LAG-3 i anty-CTLA-4) lub inhibitory PARP.
• Pacjenci z „obecnie aktywnym” drugim inwazyjnym nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry. Nie uznaje się pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie i nie chorowali przez ≥ 1 rok.
• Pacjenci ze stwierdzonymi i nieleczonymi lub postępującymi przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Kwalifikują się pacjenci, u których przerzuty do mózgu były leczone chirurgicznie i/lub radioterapią i nie wykazują oznak progresji na skanie przez co najmniej 4 tygodnie oraz nie przyjmują sterydów ani leków przeciwpadaczkowych.
• Pacjenci z objawowym lub zagrażającym uciskiem rdzenia kręgowego nie kwalifikują się, chyba że są odpowiednio leczeni.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu lub rukaparybu.

• Na podstawie badań interakcji CYP in vitro należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP2C19, CYP2C9 i (lub) CYP3A. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania niektórych statyn (np. rozuwastatyna i fluwastatyna) ze względu na potencjalne zwiększenie ekspozycji w wyniku hamowania BCRP i CYP2C9. Zaktualizowana lista klinicznie istotnych interakcji lekowych P450 (np.: tabela Flockhart http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) należy zweryfikować podczas badania przesiewowego pacjentów.

  • Pacjenci przyjmujący warfarynę powinni mieć regularnie monitorowany międzynarodowy wskaźnik znormalizowanej dawki (INR), zgodnie ze standardowymi praktykami instytucjonalnymi
  • Ponieważ rukaparyb jest umiarkowanym inhibitorem P-gp in vitro, należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących rukaparyb i wymagających jednoczesnego leczenia digoksyną. U pacjentów przyjmujących digoksynę należy monitorować stężenie digoksyny po rozpoczęciu leczenia rucaparybem, a następnie regularnie, zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.
• Pacjenci odżywiani pozajelitowo nie kwalifikują się. Pacjenci nie mogą mieć wszczepionego wcześniej stentu do dwunastnicy ani żadnych zaburzeń lub wad żołądkowo-jelitowych, które w opinii prowadzącego badanie mogłyby zakłócać wchłanianie rukaparybu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi konieczność tlenoterapii, trwająca lub czynna infekcja inna niż niewielkie zakażenie dróg moczowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem wymagania.

• Znana historia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C potwierdzona przez:

  • Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B
  • Pozytywny wynik testu na jakościowe miano wirusa zapalenia wątroby typu C (metodą reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR])
  • Uwaga: Kwalifikują się osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i ujemnym wynikiem ilościowym na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu C metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z rucaparybem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku.
• Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
• Działania niepożądane wcześniejszej terapii nie uległy poprawie do stopnia 1. lub niższego według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) z wyjątkiem łysienia lub limfopenii. Trwająca toksyczność niehematologiczna stopnia 2 (np. neuropatia) związane z ostatnim schematem leczenia mogą być dozwolone po uprzednim zatwierdzeniu przez Głównego Badacza Wiodącego.
• Rozpoczęcie leczenia denosumabem lub bisfosfonianami lub dostosowanie dawki/schematu denosumabu lub bisfosfonianów w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki rukaparybu. Pacjenci otrzymujący stabilny schemat leczenia denosumabem lub bisfosfonianami kwalifikują się i mogą kontynuować leczenie.
• Dowody lub historia aktywnego lub utajonego zakażenia gruźlicą, w tym oczyszczona pochodna białka (PPD), niedawno stwierdzona jako dodatnia.
• Stosowanie nieonkologicznych szczepionek zawierających żywe wirusy w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 12 tygodni przed podaniem badanego leku. Stosowanie inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie sezonowej, np. Fluzone®, będzie dozwolone w badaniach bez ograniczeń.