Rucaparibe e Nivolumabe em Pacientes com Câncer de Próstata ou de Endométrio

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os pacientes devem ter CRPC confirmado histológica ou citologicamente ou câncer de endométrio metastático. Não é necessária evidência de progressão da doença em uma terapia anterior.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão passível de biópsia e o médico assistente deve considerar isso seguro.
• O paciente deve estar disposto a se submeter a duas biópsias obrigatórias apenas para pesquisa.

• Pacientes com câncer de próstata:

  • Os pacientes devem ser castrados cirurgicamente ou medicamente, com níveis séricos de testosterona ≤ 50 ng/mL. Os pacientes tratados com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) devem ter essa terapia continuada ao longo do estudo.
  • Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia direcionada ao receptor androgênico (AR) com acetato de abiraterona ou enzalutamida. Múltiplas linhas de terapia prévia com AR e quimioterapia são permitidas. Uma lavagem de duas semanas da terapia endócrina anterior (que não seja o agonista de GnRH); é necessário um período de washout de quatro semanas de quimioterapia citotóxica anterior ou outros agentes anticancerígenos (antes do dia 1 da terapia do estudo); período de washout de seis semanas para permitir a retirada do antiandrogênico para pacientes tratados com terapia antiandrogênica, como bicalutamida.

• Pacientes com câncer de endométrio:

  • É permitido um número ilimitado de esquemas hormonais e/ou quimioterápicos prévios. É necessário um washout de duas semanas da terapia endócrina anterior (que não seja o agonista de GnRH) e quatro semanas da quimioterapia citotóxica anterior ou outros agentes anticancerígenos (antes do dia 1 da terapia do estudo).
• Pelo menos 5 dias devem ter decorrido desde qualquer procedimento cirúrgico menor não relacionado ao estudo e pelo menos 21 dias desde qualquer procedimento cirúrgico importante antes da primeira dose de rucaparibe e da primeira dose de nivolumabe.
• Deve ter a capacidade de engolir comprimidos ou cápsulas. Os pacientes não devem ter nenhuma evidência clínica atual de obstrução intestinal.
• A idade deve ser ≥ 18 anos.
• O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve ser ≤ 1

• Os pacientes devem ter função hepática, renal e medular normais, conforme definido abaixo:

  • hemoglobina > 10 g/dL
  • leucócitos ≥ 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • plaquetas ≥ 150.000/mcL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• A radioterapia paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indivíduos com lesões tumorais sintomáticas no início do estudo que podem requerer radioterapia paliativa dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo são fortemente encorajados a receber radioterapia paliativa antes da inscrição.

• Status Reprodutivo: Rucaparibe causou perda pós-implantação (100% de reabsorções precoces) em todas as doses administradas em um estudo de desenvolvimento embrio-fetal. Com base no seu mecanismo de ação, o nivolumab pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. As mulheres grávidas, portanto, não são elegíveis para este estudo.

  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico menos de 3 dias antes da administração da primeira dose de rucaparibe.
  • WOCBP não deve estar pensando em engravidar durante o estudo.
  • WOCBP e seus parceiros masculinos devem concordar em usar uma forma altamente eficaz e confiável de contracepção durante o tratamento; por 6 meses após a última dose de rucaparibe; e por pelo menos 5 meses após a última dose de nivolumab.
  • Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar uma forma de contracepção altamente eficaz e confiável durante o tratamento; 6 meses após a última dose de rucaparibe; e por um período de 7 meses após a última dose de nivolumab.
  • Além dos métodos de contracepção acima, recomenda-se o uso de preservativo por pacientes do sexo masculino para evitar a transferência do medicamento através do sêmen.

Critério de exclusão:

• Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes tipo I, melito, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico, asma infantil que não está ativa no momento ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um desencadeador externo são permitidos inscrever.
• Pacientes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo, exceto para doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes de prednisona na ausência de doença autoimune ativa. Nota: O tratamento com um curso curto de esteroides (< 5 dias) até 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo é permitido.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Exposição prévia a inibidores de PD-1 ou PD-L1, outros inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, anticorpos anti-LAG-3 e anti-CTLA-4) ou inibidores de PARP.
• Pacientes com uma segunda malignidade invasiva "atualmente ativa" que não sejam cânceres de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e estão livres da doença por ≥ 1 ano.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas e não tratadas ou em progressão são excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas com cirurgia e/ou radioterapia e estão sem evidência de progressão na varredura por pelo menos 4 semanas e estão sem esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes serão elegíveis.
• Pacientes com compressão sintomática ou iminente da medula espinhal não são elegíveis, a menos que sejam tratados adequadamente.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab ou rucaparib.

• Com base em estudos de interação CYP in vitro, deve-se ter cuidado com medicações concomitantes com uma janela terapêutica estreita que sejam substratos de CYP2C19, CYP2C9 e/ou CYP3A. Recomenda-se a seleção de uma medicação concomitante alternativa. Deve-se ter cuidado também com o uso concomitante de certas estatinas (p. rosuvastatina e fluvastatina) devido ao potencial aumento da exposição pela inibição de BCRP e CYP2C9. Uma lista atualizada de interações medicamentosas do P450 clinicamente relevantes (por exemplo: Flockhart Table http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) devem ser revistos durante a triagem de pacientes para estudo.

  • Os pacientes que tomam varfarina devem ter a ração normalizada internacional (INR) monitorada regularmente de acordo com as práticas institucionais padrão
  • Como o rucaparibe é um inibidor moderado da P-gp in vitro, deve-se ter cuidado com os pacientes que recebem rucaparibe e necessitam de medicação concomitante com digoxina. Os pacientes que tomam digoxina devem ter seus níveis de digoxina monitorados após o início do rucaparibe e, em seguida, regularmente de acordo com a prática clínica padrão.
• Pacientes em nutrição parenteral não são elegíveis. Os pacientes não devem ter um stent duodenal pré-existente ou qualquer distúrbio ou defeito gastrointestinal que, na opinião do investigador responsável, interfira na absorção de rucaparibe.
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, necessidade de oxigenoterapia, infecção ativa ou contínua, exceto infecção do trato urinário leve, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão ao estudo requisitos.

• História conhecida de hepatite crônica B ou C, evidenciada por:

  • Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B
  • Teste positivo para carga viral qualitativa de hepatite C (por reação em cadeia da polimerase [PCR])
  • Nota: Indivíduos com anticorpo positivo para hepatite C e hepatite C quantitativa negativa por reação em cadeia da polimerase (PCR) são elegíveis.
• Pacientes positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com rucaparibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Aloenxerto de órgão anterior ou transplante alogênico de medula óssea.
• O efeito adverso da terapia anterior não melhorou para os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 1 ou inferior, com exceção de alopecia ou linfopenia. Toxicidade não hematológica contínua de Grau 2 (por exemplo, neuropatia) relacionada ao regime de tratamento mais recente pode ser permitida com aprovação prévia do Investigador Principal.
• Terapia iniciada com denosumabe ou bifosfonato ou dose/regime ajustado de denosumabe ou bifosfonato dentro de 4 semanas antes da primeira dose de rucaparibe. Os pacientes em regime estável de denosumabe ou bisfosfonato são elegíveis e podem continuar o tratamento.
• Evidência ou história de infecção por tuberculose ativa ou latente, incluindo derivado de proteína purificada (PPD) recentemente convertido para positivo.
• Uso de vacinas não oncológicas contendo vírus vivo para prevenção de doenças infecciosas dentro de 12 semanas antes do medicamento do estudo. O uso de vacinas inativadas contra influenza sazonal, por exemplo, Fluzone®, será permitido no estudo sem restrição.