Rucaparib und Nivolumab bei Patienten mit Prostata- oder Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Die Patientinnen müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes CRPC oder metastasierten Endometriumkarzinom haben. Der Nachweis einer Krankheitsprogression unter einer vorangegangenen Therapie ist nicht erforderlich.
• Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die für eine Biopsie zugänglich ist, und der behandelnde Arzt muss dies für sicher halten.
• Der Patient muss bereit sein, sich zwei obligatorischen Biopsien zu unterziehen, die nur zu Forschungszwecken durchgeführt werden.

• Patienten mit Prostatakrebs:

  • Die Patienten müssen chirurgisch oder medizinisch kastriert sein und einen Testosteronspiegel im Serum von ≤ 50 ng/ml aufweisen.
  • Die Patienten sollten mindestens eine auf den Androgenrezeptor (AR) gerichtete Therapie mit Abirateronacetat oder Enzalutamid erhalten haben. Mehrere Linien einer vorherigen AR-gerichteten Therapie und Chemotherapie sind zulässig. Eine zweiwöchige Auswaschung nach vorheriger endokriner Therapie (außer GnRH-Agonisten); eine Auswaschphase von vier Wochen nach vorheriger zytotoxischer Chemotherapie oder anderen Antikrebsmitteln ist erforderlich (vor Tag 1 der Studientherapie); sechs Wochen Auswaschphase, um bei Patienten, die mit einer Antiandrogentherapie wie Bicalutamid behandelt werden, einen Antiandrogenentzug zu ermöglichen.

• Patientinnen mit Endometriumkarzinom:

  • Eine unbegrenzte Anzahl vorheriger Hormon- und/oder Chemotherapieschemata ist zulässig. Ein Washout von zwei Wochen nach vorheriger endokriner Therapie (außer GnRH-Agonist) und vier Wochen nach vorheriger zytotoxischer Chemotherapie oder anderen Antikrebsmitteln ist erforderlich (vor Tag 1 der Studientherapie).
• Vor der ersten Dosis von Rucaparib und der ersten Dosis von Nivolumab sollten seit jedem nicht studienbezogenen kleineren chirurgischen Eingriff mindestens 5 Tage und seit jedem größeren chirurgischen Eingriff mindestens 21 Tage vergangen sein.
• Muss in der Lage sein, Pillen oder Kapseln zu schlucken. Die Patienten sollten keine aktuellen klinischen Anzeichen einer Darmobstruktion haben.
• Das Alter muss ≥ 18 Jahre sein.
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) muss ≤ 1 sein

• Die Patienten müssen eine normale Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin > 10 g/dl
  • Leukozyten ≥ 3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 150.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Eine vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Probanden mit symptomatischen Tumorläsionen zu Studienbeginn, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments möglicherweise eine palliative Strahlentherapie benötigen, wird dringend empfohlen, vor der Aufnahme eine palliative Strahlentherapie zu erhalten.

• Fortpflanzungsstatus: Rucaparib verursachte bei allen Dosen, die in einer Studie zur embryofetalen Entwicklung verabreicht wurden, einen Verlust nach der Implantation (100 % frühe Resorptionen). Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Nivolumab den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Schwangere Frauen sind daher für diese Studie nicht geeignet.

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen weniger als 3 Tage vor der Verabreichung der ersten Rucaparib-Dosis ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.
  • WOCBP darf während der Studie nicht in Betracht ziehen, schwanger zu werden.
  • WOCBP und ihre männlichen Partner müssen zustimmen, während der Behandlung eine hochwirksame, zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anzuwenden; für 6 Monate nach der letzten Rucaparib-Dosis; und für mindestens 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis.
  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der Behandlung eine hochwirksame, zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anzuwenden; 6 Monate nach der letzten Rucaparib-Dosis; und für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Verhütungsmethoden wird männlichen Patienten die Verwendung eines Kondoms empfohlen, um eine Übertragung des Arzneimittels durch die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes, Mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, Asthma im Kindesalter, das derzeit nicht aktiv ist, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, sind zulässig Einschreiben.
• Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert, mit Ausnahme von Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg täglich Prednison-Äquivalent ohne aktive Autoimmunerkrankung. Hinweis: Die Behandlung mit einer kurzen Steroidkur (< 5 Tage) bis zu 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation ist zulässig.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Frühere Exposition gegenüber PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren, anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. Anti-LAG-3- und Anti-CTLA-4-Antikörper) oder PARP-Inhibitoren.
• Patienten mit einer „derzeit aktiven“ zweiten invasiven Malignität, die kein Nicht-Melanom-Hautkrebs ist. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „aktuell aktiven“ malignen Erkrankung, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und seit ≥ 1 Jahr krankheitsfrei sind.
• Patienten mit bekannten und unbehandelten oder fortschreitenden Hirnmetastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Patienten, deren Hirnmetastasen chirurgisch und/oder strahlentherapeutisch behandelt wurden und die im Scan seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression aufweisen und die keine Steroide oder Antiepileptika einnehmen, kommen in Frage.
• Patienten mit symptomatischer oder drohender Rückenmarkskompression sind nicht geeignet, es sei denn, sie werden angemessen behandelt.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab oder Rucaparib zurückzuführen sind.

• Basierend auf In-vitro-CYP-Wechselwirkungsstudien ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Medikation mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP2C19, CYP2C9 und/oder CYP3A sind. Die Auswahl einer alternativen Begleitmedikation wird empfohlen. Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Statine (z. Rosuvastatin und Fluvastatin) aufgrund einer möglichen Erhöhung der Exposition durch die Hemmung von BCRP und CYP2C9. Eine aktualisierte Liste klinisch relevanter P450-Arzneimittelwechselwirkungen (z. B.: Flockhart-Tabelle http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) sollten während des Screenings von Patienten für die Studie überprüft werden.

  • Bei Patienten, die Warfarin einnehmen, sollte die international normalisierte Ration (INR) gemäß den üblichen institutionellen Praktiken regelmäßig überwacht werden
  • Da Rucaparib in vitro ein mäßiger Inhibitor von P-gp ist, ist bei Patienten, die Rucaparib erhalten und eine gleichzeitige Medikation mit Digoxin benötigen, Vorsicht geboten. Bei Patienten, die Digoxin einnehmen, sollte der Digoxinspiegel nach Beginn der Behandlung mit Rucaparib und danach regelmäßig gemäß der klinischen Standardpraxis überwacht werden.
• Patienten mit parenteraler Ernährung sind nicht förderfähig. Die Patienten dürfen keinen vorbestehenden Zwölffingerdarmstent oder irgendwelche gastrointestinalen Erkrankungen oder Defekte haben, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes die Resorption von Rucaparib beeinträchtigen würden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, andauernde oder aktive Infektion außer leichten Harnwegsinfektionen, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Anforderungen.

• Bekannte Vorgeschichte von chronischer Hepatitis B oder C, belegt durch:

  • Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen
  • Positiver Test auf qualitative Hepatitis-C-Viruslast (durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR])
  • Hinweis: Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörper und negativer quantitativer Hepatitis C durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Rucaparib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden.
• Vorheriges Organ-Allotransplantat oder allogene Knochenmarktransplantation.
• Unerwünschte Wirkung einer vorherigen Therapie nicht auf Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 oder darunter verbessert, mit Ausnahme von Alopezie oder Lymphopenie. Andauernde nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 (z. Neuropathie) im Zusammenhang mit dem letzten Behandlungsschema kann mit vorheriger vorheriger Genehmigung durch den Lead Principal Investigator zugelassen werden.
• Beginn einer Denosumab- oder Bisphosphonattherapie oder angepasste Denosumab- oder Bisphosphonatdosis/-regime innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Rucaparib-Dosis. Patienten mit einem stabilen Denosumab- oder Bisphosphonat-Regime sind geeignet und können die Behandlung fortsetzen.
• Nachweis oder Vorgeschichte einer aktiven oder latenten Tuberkuloseinfektion, einschließlich gereinigter Proteinderivate (PPD), die kürzlich in positiv umgewandelt wurden.
• Verwendung von nicht-onkologischen Impfstoffen, die Lebendviren enthalten, zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 12 Wochen vor dem Studienmedikament. Die Verwendung von inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffen, z. B. Fluzone®, wird im Rahmen der Studie ohne Einschränkung zugelassen.