Rucaparib y nivolumab en pacientes con cáncer de próstata o de endometrio

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben tener CPRC confirmado histológica o citológicamente o cáncer de endometrio metastásico. No se requiere evidencia de progresión de la enfermedad en una terapia anterior.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión que sea susceptible de biopsia y el médico tratante debe considerar que esto es seguro.
• El paciente debe estar dispuesto a someterse a dos biopsias obligatorias solo para investigación.

• Pacientes con cáncer de próstata:

  • Los pacientes deben ser castrados quirúrgica o médicamente, con niveles séricos de testosterona ≤ 50 ng/mL. Los pacientes tratados con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) deben continuar con dicha terapia durante todo el estudio.
  • Los pacientes deberían haber recibido al menos una terapia dirigida al receptor de andrógenos (RA) con acetato de abiraterona o enzalutamida. Se permiten múltiples líneas de terapia y quimioterapia previas dirigidas a AR. Un lavado de dos semanas desde la terapia endocrina previa (aparte del agonista de GnRH); se requiere un período de lavado de cuatro semanas desde la quimioterapia citotóxica previa u otros agentes anticancerosos (antes del día 1 de la terapia del estudio); Período de lavado de seis semanas para permitir la retirada de antiandrógenos en pacientes tratados con terapia antiandrógena como bicalutamida.

• Pacientes con cáncer de endometrio:

  • Se permite un número ilimitado de regímenes hormonales y/o de quimioterapia previos. Se requiere un lavado de dos semanas desde la terapia endocrina previa (que no sea un agonista de GnRH) y cuatro semanas desde la quimioterapia citotóxica previa u otros agentes anticancerígenos (antes del día 1 de la terapia del estudio).
• Deben haber transcurrido al menos 5 días desde cualquier procedimiento quirúrgico menor no relacionado con el estudio y al menos 21 días desde cualquier procedimiento quirúrgico mayor antes de la primera dosis de rucaparib y la primera dosis de nivolumab.
• Debe tener la capacidad de tragar pastillas o cápsulas. Los pacientes no deben tener evidencia clínica actual de obstrucción intestinal.
• La edad debe ser ≥ 18 años.
• El estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) debe ser ≤ 1

• Los pacientes deben tener una función hepática, renal y medular normal, tal como se define a continuación:

  • hemoglobina > 10 g/dl
  • leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • plaquetas ≥ 150.000/mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• La radioterapia paliativa previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se recomienda encarecidamente a los sujetos con lesiones tumorales sintomáticas al inicio del estudio que puedan requerir radioterapia paliativa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio que reciban radioterapia paliativa antes de la inscripción.

• Estado reproductivo: Rucaparib causó pérdidas posteriores a la implantación (100 % de reabsorciones tempranas) en todas las dosis administradas en un estudio de desarrollo embriofetal. Según su mecanismo de acción, nivolumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Por lo tanto, las mujeres embarazadas no son elegibles para este estudio.

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero menos de 3 días antes de la administración de la primera dosis de rucaparib.
  • WOCBP no debe estar considerando quedar embarazada durante el estudio.
  • WOCBP y sus parejas masculinas deben estar de acuerdo en usar una forma de anticoncepción altamente efectiva y confiable durante el tratamiento; durante 6 meses después de la última dosis de rucaparib; y durante al menos 5 meses después de la última dosis de nivolumab.
  • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo confiable y altamente efectivo durante el tratamiento; 6 meses después de la última dosis de rucaparib; y durante un período de 7 meses después de la última dosis de nivolumab.
  • Además de los métodos anticonceptivos anteriores, se recomienda el uso de preservativos en pacientes masculinos para evitar la transferencia del fármaco a través del semen.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permiten sujetos con vitíligo, diabetes tipo I, mellitus, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico, asma infantil que no está actualmente activa o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo. para inscribirse.
• Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio, excepto para dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes de prednisona diarios en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Nota: Se permite el tratamiento con un ciclo corto de esteroides (< 5 días) hasta 7 días antes de iniciar el fármaco del estudio.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Exposición previa a inhibidores de PD-1 o PD-L1, otros inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. anticuerpos anti-LAG-3 y anti-CTLA-4) o inhibidores de PARP.
• Pacientes con una segunda neoplasia maligna invasiva "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel no melanoma. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento y han estado libres de enfermedad durante ≥ 1 año.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas y no tratadas o progresivas están excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Serán elegibles los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas con cirugía y/o radioterapia y no tengan evidencia de progresión en la exploración durante al menos 4 semanas, y no tengan esteroides ni medicamentos anticonvulsivos.
• Los pacientes con compresión de la médula espinal sintomática o inminente no son elegibles a menos que reciban el tratamiento adecuado.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab o rucaparib.

• Según los estudios de interacción in vitro de CYP, se debe tener precaución con los medicamentos concomitantes con una ventana terapéutica estrecha que son sustratos de CYP2C19, CYP2C9 y/o CYP3A. Se recomienda la selección de un medicamento concomitante alternativo. También se debe tener precaución con el uso concomitante de ciertas estatinas (p. rosuvastatina y fluvastatina) debido al aumento potencial en la exposición por la inhibición de BCRP y CYP2C9. Una lista actualizada de interacciones farmacológicas P450 clínicamente relevantes (p. ej., Flockhart Table http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) debe revisarse mientras se examina a los pacientes para el estudio.

  • Los pacientes que toman warfarina deben tener una ración internacional normalizada (INR) monitoreada regularmente de acuerdo con las prácticas institucionales estándar
  • Debido a que rucaparib es un inhibidor moderado de P-gp in vitro, se debe tener precaución en pacientes que reciben rucaparib y requieren medicación concomitante con digoxina. Los pacientes que toman digoxina deben controlar sus niveles de digoxina después de comenzar con rucaparib y luego regularmente según la práctica clínica habitual.
• Los pacientes en nutrición parenteral no son elegibles. Los pacientes no deben tener un stent duodenal preexistente ni ningún trastorno o defecto gastrointestinal que, en opinión del investigador tratante, interfiera con la absorción de rucaparib.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, la necesidad de oxigenoterapia, infección activa o en curso que no sea una infección urinaria menor, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisitos

• Historia conocida de hepatitis crónica B o C como lo demuestra:

  • Prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B
  • Prueba positiva para carga viral de hepatitis C cualitativa (por reacción en cadena de la polimerasa [PCR])
  • Nota: Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos y hepatitis C cuantitativa negativa por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son elegibles.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con rucaparib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• Aloinjerto de órgano previo o trasplante alogénico de médula ósea.
• El efecto adverso de la terapia previa no mejoró a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 o inferior con la excepción de alopecia o linfopenia. Toxicidad no hematológica de grado 2 en curso (p. neuropatía) relacionada con el régimen de tratamiento más reciente puede permitirse con la aprobación previa por adelantado del investigador principal principal.
• Tratamiento iniciado con denosumab o bisfosfonato o dosis/régimen ajustado de denosumab o bisfosfonato en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de rucaparib. Los pacientes que reciben un régimen estable de denosumab o bisfosfonato son elegibles y pueden continuar con el tratamiento.
• Evidencia o antecedentes de infección tuberculosa activa o latente, incluido el derivado proteico purificado (PPD), convertido recientemente a positivo.
• Uso de vacunas no oncológicas que contienen virus vivo para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 12 semanas anteriores al fármaco del estudio. El uso de vacunas inactivadas contra la influenza estacional, por ejemplo, Fluzone®, se permitirá en el estudio sin restricciones.