Rucaparib e nivolumab in pazienti con carcinoma della prostata o dell'endometrio

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• I pazienti devono avere una CRPC confermata istologicamente o citologicamente o un cancro dell'endometrio metastatico. Non è richiesta la prova della progressione della malattia con una precedente terapia.
• I pazienti devono avere almeno una lesione suscettibile di biopsia e il medico curante deve ritenerla sicura.
• Il paziente deve essere disposto a sottoporsi a due biopsie obbligatorie solo per la ricerca.

• Pazienti con cancro alla prostata:

  • I pazienti devono essere castrati chirurgicamente o dal punto di vista medico, con livelli sierici di testosterone ≤ 50 ng/mL I pazienti in trattamento con agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) devono continuare tale terapia per tutto lo studio.
  • I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia mirata al recettore degli androgeni (AR) con abiraterone acetato o enzalutamide. Sono consentite più linee di precedente terapia mirata agli AR e chemioterapia. Un washout di due settimane dalla precedente terapia endocrina (diversa dall'agonista del GnRH); è richiesto un periodo di sospensione di quattro settimane dalla precedente chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali (prima del giorno 1 della terapia in studio); periodo di sospensione di sei settimane per consentire la sospensione dell'antiandrogeno per i pazienti gestiti con terapia antiandrogena come la bicalutamide.

• Pazienti con cancro dell'endometrio:

  • È consentito un numero illimitato di precedenti regimi ormonali e/o chemioterapici. È richiesto un periodo di sospensione di due settimane dalla precedente terapia endocrina (diversa dall'agonista del GnRH) e di quattro settimane dalla precedente chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali (prima del giorno 1 della terapia in studio).
• Devono essere trascorsi almeno 5 giorni da qualsiasi intervento chirurgico minore non correlato allo studio e almeno 21 giorni da qualsiasi intervento chirurgico maggiore prima della prima dose di rucaparib e della prima dose di nivolumab.
• Deve avere la capacità di ingoiare pillole o capsule. I pazienti non devono avere alcuna evidenza clinica attuale di occlusione intestinale.
• L'età deve essere ≥ 18 anni.
• Il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve essere ≤ 1

• I pazienti devono avere una funzionalità epatica, renale e midollare normale come definito di seguito:

  • emoglobina > 10 g/dL
  • leucociti ≥ 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • piastrine ≥ 150.000/mcL
  • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• La precedente radioterapia palliativa deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. I soggetti con lesioni tumorali sintomatiche al basale che potrebbero richiedere radioterapia palliativa entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio sono fortemente incoraggiati a ricevere radioterapia palliativa prima dell'arruolamento.

• Stato riproduttivo: Rucaparib ha causato la perdita post-impianto (riassorbimento precoce del 100%) a tutte le dosi somministrate in uno studio sullo sviluppo embrio-fetale. Sulla base del suo meccanismo d'azione, nivolumab può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Le donne in gravidanza non sono pertanto ammissibili per questo studio.

  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero meno di 3 giorni prima della somministrazione della prima dose di rucaparib.
  • WOCBP non deve prendere in considerazione la possibilità di rimanere incinta durante lo studio.
  • WOCBP e i loro partner maschi devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace e affidabile durante il trattamento; per 6 mesi dopo l'ultima dose di rucaparib; e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
  • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace e affidabile durante il trattamento; 6 mesi dopo l'ultima dose di rucaparib; e per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
  • Oltre ai suddetti metodi di contraccezione, si raccomanda l'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile per impedire il trasferimento del farmaco attraverso lo sperma.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Sono ammessi soggetti con vitiligine, diabete di tipo I, mellito, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico, asma infantile che non è attualmente attivo o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno. iscrivere.
• - Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio ad eccezione delle dosi di steroidi sostitutivi surrenali> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva. Nota: è consentito il trattamento con un breve ciclo di steroidi (<5 giorni) fino a 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Precedente esposizione a inibitori PD-1 o PD-L1, altri inibitori del checkpoint immunitario (ad es. anticorpi anti-LAG-3 e anti-CTLA-4) o inibitori di PARP.
• Pazienti con un secondo tumore maligno invasivo "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono stati liberi da malattia per ≥ 1 anno.
• I pazienti con metastasi cerebrali note e non trattate o in progressione sono esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo. Saranno ammissibili i pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate con intervento chirurgico e/o radioterapia e sono senza evidenza di progressione alla scansione per almeno 4 settimane e non assumono steroidi o farmaci anticonvulsivanti.
• I pazienti con compressione del midollo spinale sintomatica o imminente non sono ammissibili a meno che non siano adeguatamente trattati.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab o rucaparib.

• Sulla base di studi di interazione in vitro con CYP, si deve usare cautela per i farmaci concomitanti con una finestra terapeutica ristretta che sono substrati di CYP2C19, CYP2C9 e/o CYP3A. Si raccomanda la selezione di un farmaco concomitante alternativo. Si deve prestare attenzione anche per l'uso concomitante di alcune statine (ad es. rosuvastatina e fluvastatina) a causa del potenziale aumento dell'esposizione dovuto all'inibizione di BCRP e CYP2C9. Un elenco aggiornato delle interazioni farmacologiche P450 clinicamente rilevanti (ad esempio: Flockhart Table http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/) dovrebbe essere rivisto durante lo screening dei pazienti per lo studio.

  • I pazienti che assumono warfarin devono sottoporsi regolarmente al monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) secondo le pratiche istituzionali standard
  • Poiché rucaparib è un moderato inibitore della P-gp in vitro, si deve usare cautela per i pazienti che assumono rucaparib e che richiedono un trattamento concomitante con digossina. I pazienti che assumono digossina devono monitorare i livelli di digossina dopo l'inizio di rucaparib e poi regolarmente secondo la pratica clinica standard.
• I pazienti in nutrizione parenterale non sono idonei. I pazienti non devono avere uno stent duodenale preesistente o qualsiasi disturbo o difetto gastrointestinale che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con l'assorbimento di rucaparib.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, necessità di ossigenoterapia, infezioni in corso o attive diverse da infezioni minori del tratto urinario, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisiti.

• Storia nota di epatite cronica B o C come evidenziato da:

  • Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B
  • Test positivo per la carica virale qualitativa dell'epatite C (mediante reazione a catena della polimerasi [PCR])
  • Nota: sono idonei i soggetti con anticorpi anti-epatite C positivi ed epatite C quantitativa negativa mediante reazione a catena della polimerasi (PCR).
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con rucaparib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Pregresso trapianto d'organo o trapianto allogenico di midollo osseo.
• Effetto avverso della terapia precedente non migliorato rispetto ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grado 1 o inferiore ad eccezione di alopecia o linfopenia. Tossicità non ematologica di grado 2 in corso (ad es. neuropatia) correlata al regime di trattamento più recente può essere consentita previa approvazione anticipata da parte del Lead Principal Investigator.
• Terapia iniziata con denosumab o bifosfonato o dose/regime aggiustato di denosumab o bifosfonato entro 4 settimane prima della prima dose di rucaparib. I pazienti con un regime stabile di denosumab o bifosfonati sono idonei e possono continuare il trattamento.
• Evidenza o anamnesi di infezione da tubercolosi attiva o latente, incluso il derivato proteico purificato (PPD) recentemente convertito in positivo.
• Uso di vaccini non oncologici contenenti virus vivi per la prevenzione di malattie infettive entro 12 settimane prima del farmaco in studio. L'uso di vaccini influenzali stagionali inattivati, ad es. Fluzone®, sarà consentito nello studio senza restrizioni.