Fase I-II undersøgelse af intratumoralt urelumab kombineret med nivolumab hos patienter med solide tumorer (INTRUST)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke.
2. Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav i undersøgelsen.

3. Patienter skal præsentere følgende tumortyper:

   1. Til fase I-delen er patienter med enhver tumortype kvalificerede.
   2. Til fase II-delen vil der blive etableret to kohorter:

   jeg. Kohorte A vil omfatte patienter, der præsenterer tumortyper med kendt følsomhed over for programmeret celledødsprotein 1 (PD1)/Programmeret dødsligand 1 (PDL1) blokade (f.eks.: melanom, nyrekræft, lungekræft, urothelial cancer, kolorektal cancer med mikrosatellit-ustabilitet ( MSI), …). Disse patienter skal være naive over for PD1/PDL1-blokade.

   ii. kohorte B vil omfatte patienter med PD1/PDL1-følsomme tumorer, der har udviklet sig efter tidligere PD1/PDL1-blokade (fx: melanom, NSCLC, nyrekræft, blærekræft ...). Yderligere behandlinger kan administreres mellem tidligere PD1/PDL1-blokade og optagelse i undersøgelsen, men hvis de administreres umiddelbart før, skal der overholdes en minimumsudvaskningsperiode på fire uger mellem begge behandlinger.

4. Patienter skal have modtaget standardbehandling i henhold til investigators kriterier, eller skal være ude af stand til at modtage standardterapi.
5. Patienter skal fremvise mindst én tumorlæsion, der er modtagelig for at udføre sekventiel intratumoral terapi og biopsier.
6. Målbar sygdom i henhold til RECIST kriterier. Den eller de målbare læsioner skal være anderledes end læsionen behandlet med intratumoralt urelumab.
7. Der er ingen begrænsning på tidligere behandlingslinjer, så længe de øvrige inklusionskriterier er opfyldt.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
9. Forventet levetid >12 uger.

10. Tilstrækkelig organfunktion defineret ved:

    1. Knoglemarvsreserve: hvide blodlegemer (WBC): >=2000/mm3 absolut neutrofiltal (ANC) >=1500x 109/L; blodpladetal >=100000/ mm3 100 x 109/L; hæmoglobin >=9,0 g/dL).
    2. Lever: bilirubin <1,5 gange den øvre normalitetsgrænse (ULN), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <3,0 x ULN (BR< 3 x ULN for patienter med Gilberts syndrom).
    3. Nyre: kreatinin <1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance > 40 ml/min ved brug af Cokcroft-Gault-formlen.
11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP, dvs. fertile, efter menarche og indtil de bliver postmenopausale, medmindre de er permanent sterile) skal bruge en yderst effektiv metode til at undgå graviditet (dvs. kombineret østrogen og gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal eller transdermal) ); hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar); intrauterint apparat; intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion, vasektomieret partner eller seksuel afholdenhed i 23 uger (30 dage plus den tid, der kræves for nivolumab) og urelumab til at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemiddel.
12. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 24 timer før påbegyndelse af behandlingen.
13. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile samt azoospermiske mænd) behøver ikke prævention.
14. Patienter skal være mindst 18 år.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, forringe forsøgspersonens evne til at modtage den planlagte behandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater. Der skal udvises særlig forsigtighed med tilstande, der påvirker leveren.
2. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
3. Behandlingsudvaskningsperioden for andre tidligere behandlinger, herunder strålebehandling, vil blive bestemt af efterforskerne, afhængigt af opløsning af associeret toksicitet. Begrænset felt palliativ strålebehandling vil ikke kræve en udvaskningsperiode. Hvis PD1/PDL1-blokade er den tidligere behandling, skal der overholdes en minimumsudvaskningsperiode på fire uger mellem begge behandlinger.
4. Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indgivelse af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
5. Aktiv hjernemetastase, der kan interferere med fortolkning af resultater. Forsøgspersoner med kontrolleret metastaser vil få lov til at tilmelde sig. Kontrollerede hjernemetastaser vil blive defineret som ingen radiografisk progression i mindst 4 uger efter stråling og/eller kirurgisk behandling.
6. Gravide eller ammende patienter.
7. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Rutinetest er ikke påkrævet.
8. Positive tests for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA), der indikerer aktiv eller kronisk infektion. Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof og negativ kvantitativ hepatitis C ved polymerasekædereaktion (PCR) er kvalificerede. Anamnese med løst hepatitis A-virusinfektion er ikke et eksklusionskriterie.
9. Anamnese med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter eller alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer.
10. Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet, eller som er tvangsfængslet til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom.
11. Samtidig eller tidligere malignitet, som efter investigators mening kan forstyrre undersøgelsens resultater, efter investigators mening.
12. Kendt stof- eller alkoholmisbrug.