Studie fáze I-II intratumorálního urelumabu v kombinaci s nivolumabem u pacientů se solidními nádory (INTRUST)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas.
2. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.

3. Pacienti musí mít následující typy nádorů:

   1. Pro část fáze I jsou způsobilí pacienti s jakýmkoli typem nádoru.
   2. Pro část fáze II budou vytvořeny dvě kohorty:

   i. Kohorta A bude zahrnovat pacienty s typy nádorů se známou citlivostí na blokádu proteinu 1 programované buněčné smrti (PD1)/ligandu 1 programované smrti (PDL1) (např.: melanom, rakovina ledvin, rakovina plic, uroteliální rakovina, kolorektální rakovina s mikrosatelitovou nestabilitou (např. MSI), …). Tito pacienti musí být naivní k blokádě PD1/PDL1.

   ii. kohorta B bude zahrnovat pacienty s nádory citlivými na PD1/PDL1, které progredovaly po předchozí blokádě PD1/PDL1 (např.: melanom, NSCLC, rakovina ledvin, rakovina močového měchýře ...). Mezi předchozí blokádou PD1/PDL1 a zařazením do studie mohou být podávány další léčby, ale pokud jsou podávány bezprostředně před, musí být mezi oběma léčbami dodrženo minimální vymývací období čtyři týdny.

4. Pacienti musí podstoupit standardní terapii podle kritérií zkoušejícího nebo musí být nezpůsobilí pro standardní terapii.
5. Pacienti musí mít alespoň jednu nádorovou lézi, která je vhodná pro provádění sekvenční intratumorální terapie a biopsie.
6. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST. Měřitelná léze (léze) musí být odlišná od léze léčené intratumorálním urelumabem.
7. Předchozí léčebné linie nejsou nijak omezeny, pokud jsou splněna ostatní kritéria pro zařazení.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
9. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.

10. Přiměřená funkce orgánů definovaná:

    1. Rezerva kostní dřeně: bílé krvinky (WBC): >=2000/ mm3 absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1500x 109/l; počet krevních destiček >=100000/ mm3 100 x 109/L; hemoglobin >=9,0 g/dl).
    2. Jaterní: bilirubin <1,5násobek horní hranice normality (ULN), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <3,0 x ULN (BR< 3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem).
    3. Renální: kreatinin <1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu > 40 ml/min, za použití Cokcroft-Gaultova vzorce.
11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP, tj.: fertilní, po menarché a do doby, než se stanou postmenopauzálními, pokud nejsou trvale sterilní) musí používat vysoce účinnou metodu k zabránění otěhotnění (tj. kombinovaný estrogen a progestogen spojený s inhibicí ovulace (orální, intravaginální nebo transdermální). ); pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční nebo implantabilní); nitroděložní tělísko; nitroděložní systém uvolňující hormony, bilaterální uzávěr vejcovodů, vasektomie partnera nebo sexuální abstinence po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná pro nivolumab a urelumab podstoupit pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku.
12. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby.
13. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) antikoncepci nepotřebují.
14. Pacienti musí být starší 18 let.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat plánovanou terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie. Zvláštní opatrnosti je třeba věnovat stavům postihujícím játra.
2. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
3. Období vymytí léčby pro jiné předchozí terapie, včetně radiační terapie, určí zkoušející v závislosti na vyřešení související toxicity. Paliativní radioterapie v omezeném poli nebude vyžadovat vymývací období. Pokud je blokáda PD1/PDL1 předchozí terapií, musí být mezi oběma léčbami dodržena minimální doba vymývání v délce čtyř týdnů.
4. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění
5. Aktivní mozkové metastázy, které mohou interferovat s interpretací výsledků. Subjekty s kontrolovanými metastázami se budou moci zapsat. Kontrolované mozkové metastázy budou definovány jako žádná radiografická progrese po dobu alespoň 4 týdnů po ozařování a/nebo chirurgické léčbě.
6. Těhotné nebo kojící pacientky.
7. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). Rutinní testování není nutné.
8. Pozitivní testy na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) ukazující na aktivní nebo chronickou infekci. Subjekty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C a negativní kvantitativní hepatitidou C pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) jsou způsobilé. Anamnéza vyřešené infekce virem hepatitidy A není vylučovacím kritériem.
9. Anamnéza alergie na složky studovaného léku nebo závažné hypersenzitivní reakce na jakékoli monoklonální protilátky.
10. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny nebo jsou povinně zadržovány za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.
11. Souběžná nebo předchozí malignita, která podle názoru zkoušejícího může interferovat s výsledky studie, podle názoru zkoušejícího.
12. Známé zneužívání drog nebo alkoholu.