Badanie fazy I-II dotyczące stosowania urelumabu podawanego do guza w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z guzami litymi (INTRUST)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda.
2. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

3. Pacjenci muszą przedstawiać następujące typy nowotworów:

   1. Do części I fazy kwalifikują się pacjenci z dowolnym typem nowotworu.
   2. Dla części II etapu zostaną utworzone dwie kohorty:

   I. Kohorta A będzie obejmowała pacjentów z typami nowotworów o znanej wrażliwości na blokadę białka programowanej śmierci komórkowej 1 (PD1)/ligandu programowanej śmierci 1 (PDL1) (np.: czerniak, rak nerki, rak płuc, rak urotelialny, rak jelita grubego wykazujący niestabilność mikrosatelitarną ( MSI), …). Tacy pacjenci muszą nie mieć wcześniej blokady PD1/PDL1.

   II. kohorta B będzie obejmować pacjentów z nowotworami wrażliwymi na PD1/PDL1, u których wystąpiła progresja po uprzedniej blokadzie PD1/PDL1 (np.: czerniak, NSCLC, rak nerki, rak pęcherza...). Pomiędzy wcześniejszą blokadą PD1/PDL1 a włączeniem do badania można zastosować dodatkowe terapie, ale w przypadku podania bezpośrednio przed, należy zachować minimalny okres wypłukiwania wynoszący cztery tygodnie między obydwoma terapiami.

4. Pacjenci muszą otrzymać standardową terapię, zgodnie z kryteriami badacza, lub muszą nie kwalifikować się do standardowej terapii.
5. Pacjenci muszą wykazywać co najmniej jedną zmianę guza, która nadaje się do przeprowadzenia sekwencyjnej terapii donowotworowej i biopsji.
6. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST. Mierzalna zmiana(y) musi być inna niż zmiana leczona urelumabem do guza.
7. Nie ma ograniczeń co do poprzednich linii leczenia, o ile spełnione są inne kryteria włączenia.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
9. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.

10. Odpowiednia funkcja narządów określona przez:

    1. Rezerwa szpiku kostnego: krwinki białe (WBC): >=2000/ mm3 bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1500 x 109/l; liczba płytek krwi >=100000/mm3 100 x 109/l; hemoglobina >=9,0 g/dl).
    2. Wątroba: bilirubina <1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <3,0 x GGN (BR <3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta).
    3. Nerki: kreatynina <1,5 x GGN lub szacunkowy klirens kreatyniny > 40 ml/min, przy użyciu wzoru Cokcrofta-Gaulta.
11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP, tj.: płodne, po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że trwale bezpłodne) muszą stosować wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (tj. ); antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków lub implantów); wkładka wewnątrzmaciczna; wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony, obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii lub abstynencja seksualna przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany dla niwolumabu i urelumab na pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku.
12. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia.
13. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne po zabiegach chirurgicznych, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji.
14. Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.

Kryteria wyłączenia:

1. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymania zaplanowanej terapii lub zakłócać interpretację wyników badania. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku chorób wątroby.
2. Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
3. Okres wymywania leczenia dla innych wcześniejszych terapii, w tym radioterapii, zostanie określony przez badaczy, w zależności od ustąpienia związanej z tym toksyczności. Radioterapia paliatywna o ograniczonym polu nie wymaga okresu wymywania. Jeśli blokada PD1/PDL1 była poprzednią terapią, należy zachować minimalny okres wypłukiwania wynoszący cztery tygodnie między obydwoma zabiegami.
4. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
5. Aktywne przerzuty do mózgu, które mogą zakłócać interpretację wyników. Osoby z kontrolowanymi przerzutami będą mogły się zapisać. Kontrolowane przerzuty do mózgu będą definiowane jako brak progresji radiologicznej przez co najmniej 4 tygodnie po radioterapii i/lub leczeniu chirurgicznym.
6. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
7. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Rutynowe testy nie są wymagane.
8. Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA) wskazuje na aktywną lub przewlekłą infekcję. Kwalifikują się pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i ujemnym wynikiem ilościowym na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu C metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Historia ustąpienia zapalenia wątroby Zakażenie wirusem nie jest kryterium wykluczenia.
9. Historia alergii na badane składniki leku lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciała monoklonalne.
10. Więźniowie lub osoby, które są niedobrowolnie uwięzione lub które są przetrzymywane przymusowo w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna).
11. Współistniejący lub wcześniejszy nowotwór złośliwy, który w opinii badacza może wpływać na wyniki badania.
12. Znane nadużywanie narkotyków lub alkoholu.