Studio di fase I-II su urelumab intratumorale in combinazione con nivolumab in pazienti con tumori solidi (INTRUST)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto.
2. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

3. I pazienti devono presentare i seguenti tipi di tumore:

   1. Per la parte di fase I, sono ammissibili i pazienti con qualsiasi tipo di tumore.
   2. Per la parte di fase II, saranno stabilite due coorti:

   io. La coorte A includerà pazienti che presentano tipi di tumore con sensibilità nota al blocco della proteina 1 della morte cellulare programmata (PD1)/morte programmata del ligando 1 (PDL1) (ad esempio: melanoma, carcinoma renale, carcinoma polmonare, carcinoma uroteliale, carcinoma colorettale che presenta instabilità dei microsatelliti ( MSI), …). Questi pazienti devono essere naïve al blocco PD1/PDL1.

   ii. la coorte B includerà pazienti con tumori sensibili a PD1/PDL1 che sono progrediti dopo un precedente blocco di PD1/PDL1 (ad esempio: melanoma, NSCLC, carcinoma renale, carcinoma della vescica...). Ulteriori trattamenti possono essere somministrati tra il precedente blocco PD1/PDL1 e l'inclusione nello studio, ma se somministrato immediatamente prima, deve essere osservato un periodo minimo di sospensione di quattro settimane tra i due trattamenti.

4. I pazienti devono aver ricevuto la terapia standard, secondo i criteri dello sperimentatore, o non devono essere idonei per la terapia standard.
5. I pazienti devono presentare almeno una lesione tumorale suscettibile di eseguire terapia intratumorale sequenziale e biopsie.
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST. Le lesioni misurabili devono essere diverse dalla lesione trattata con urelumab intratumorale.
7. Non ci sono limiti alle precedenti linee di trattamento, a condizione che siano soddisfatti gli altri criteri di inclusione.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
9. Aspettativa di vita > 12 settimane.

10. Adeguata funzione d'organo definita da:

    1. Riserva di midollo osseo: globuli bianchi (WBC): >=2000/ mm3 conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1500x 109/L; conta piastrinica >=100000/ mm3 100 x 109/L; emoglobina >=9,0 g/dL).
    2. Epatico: bilirubina <1,5 volte il limite superiore di normalità (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <3,0 x ULN (BR< 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).
    3. Renale: creatinina <1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata > 40 ml/min, utilizzando la formula di Cokcroft-Gault.
11. Le donne in età fertile (WOCBP, vale a dire: fertili, dopo il menarca e fino alla post-menopausa a meno che non siano sterili in modo permanente) devono utilizzare un metodo altamente efficace per evitare la gravidanza (ad esempio: estrogeni e progestinici combinati associati all'inibizione dell'ovulazione (orale, ); contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile); dispositivo intrauterino; sistema intrauterino di rilascio degli ormoni, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario per nivolumab e urelumab a subire cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
12. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento.
13. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici) non necessitano di contraccezione.
14. I pazienti devono avere almeno 18 anni.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia pianificata o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio. Prestare particolare attenzione alle condizioni che interessano il fegato.
2. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
3. Il periodo di wash-out del trattamento per altre terapie precedenti, inclusa la radioterapia, sarà determinato dagli investigatori, a seconda della risoluzione della tossicità associata. La radioterapia palliativa a campo limitato non richiederà un periodo di wash-out. Se il blocco PD1/PDL1 è la terapia precedente, deve essere osservato un periodo minimo di wash-out di quattro settimane tra i due trattamenti.
4. I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
5. Metastasi cerebrali attive che possono interferire con l'interpretazione dei risultati. I soggetti con metastasi controllate potranno iscriversi. Le metastasi cerebrali controllate saranno definite come nessuna progressione radiografica per almeno 4 settimane dopo la radioterapia e/o il trattamento chirurgico.
6. Pazienti in gravidanza o allattamento.
7. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS). Non è richiesto il test di routine.
8. Test positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) che indicano un'infezione attiva o cronica. Sono idonei i soggetti con anticorpo anti-epatite C positivo ed epatite C quantitativa negativa mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). La storia di infezione da virus dell'epatite A risolta non è un criterio di esclusione.
9. Storia di allergia ai componenti del farmaco in studio o di gravi reazioni di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
10. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente o forzatamente detenuti per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, una malattia infettiva).
11. Tumore maligno concomitante o precedente che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può interferire con i risultati dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.
12. Abuso noto di droghe o alcol.