Phase-I-II-Studie zu intratumoralem Urelumab in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit soliden Tumoren (INTRUST)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung.
2. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

3. Die Patienten müssen folgende Tumorarten aufweisen:

   1. Für den Phase-I-Teil sind Patienten mit jedem Tumortyp geeignet.
   2. Für den Phase-II-Teil werden zwei Kohorten gebildet:

   ich. Kohorte A umfasst Patienten mit Tumortypen mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber der Blockade des programmierten Zelltodproteins 1 (PD1)/programmierten Todesliganden 1 (PDL1) (z. B. Melanom, Nierenkrebs, Lungenkrebs, Urothelkrebs, Darmkrebs mit Mikrosatelliteninstabilität ( MSI), …). Diese Patienten müssen keine PD1/PDL1-Blockade erfahren haben.

   ii. Kohorte B umfasst Patienten mit PD1/PDL1-empfindlichen Tumoren, die nach einer früheren PD1/PDL1-Blockade fortgeschritten sind (z. B. Melanom, NSCLC, Nierenkrebs, Blasenkrebs ...). Zwischen der vorherigen PD1/PDL1-Blockade und der Aufnahme in die Studie können zusätzliche Behandlungen verabreicht werden, bei unmittelbarer Verabreichung muss jedoch eine Auswaschphase von mindestens vier Wochen zwischen beiden Behandlungen eingehalten werden.

4. Die Patienten müssen gemäß den Kriterien des Prüfarztes eine Standardtherapie erhalten haben oder für eine Standardtherapie nicht in Frage kommen.
5. Die Patienten müssen mindestens eine Tumorläsion aufweisen, die für die Durchführung einer sequentiellen intratumoralen Therapie und Biopsien geeignet ist.
6. Messbare Krankheit gemäß RECIST-Kriterien. Die messbaren Läsionen müssen sich von der mit intratumoralem Urelumab behandelten Läsion unterscheiden.
7. Es gibt keine Beschränkung auf bisherige Behandlungslinien, sofern die übrigen Einschlusskriterien erfüllt sind.
8. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1.
9. Lebenserwartung >12 Wochen.

10. Angemessene Organfunktion definiert durch:

    1. Knochenmarkreserve: weiße Blutkörperchen (WBC): >=2000/mm3 absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1500x 109/L; Thrombozytenzahl >=100000/mm3 100 x 109/L; Hämoglobin >=9,0 g/dL).
    2. Leber: Bilirubin <1,5-fache Obergrenze der Normalität (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) <3,0 x ULN (BR < 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom).
    3. Nieren: Kreatinin <1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, unter Verwendung der Cokcroft-Gault-Formel.
11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar sind) müssen eine hochwirksame Methode zur Schwangerschaftsvermeidung anwenden (d. h. eine kombinierte Östrogen- und Gestagenkombination mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal oder transdermal). ); hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar oder implantierbar); Intrauterinpessar; intrauterines Hormonfreisetzungssystem, bilateraler Tubenverschluss, vasektomierter Partner oder sexuelle Abstinenz für 23 Wochen (30 Tage plus die für Nivolumab erforderliche Zeit). und Urelumab durchlaufen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fünf Halbwertszeiten.
12. Bei WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
13. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode anwenden, deren Versagensrate weniger als 1 % pro Jahr beträgt. Männer, die Nivolumab erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an der Empfängnisverhütung festzuhalten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch unfruchtbare Frauen sowie Männer mit Azoospermie), benötigen keine Empfängnisverhütung.
14. Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.

Ausschlusskriterien:

1. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden, die geplante Therapie zu erhalten, beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann. Bei Erkrankungen, die die Leber betreffen, ist besondere Vorsicht geboten.
2. Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Zugelassen sind Personen mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
3. Die Auswaschphase der Behandlung für andere frühere Therapien, einschließlich Strahlentherapie, wird von den Prüfärzten abhängig von der Auflösung der damit verbundenen Toxizität festgelegt. Eine palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld erfordert keine Auswaschphase. Handelt es sich bei der vorherigen Therapie um eine PD1/PDL1-Blockade, muss zwischen beiden Behandlungen eine Auswaschphase von mindestens vier Wochen eingehalten werden.
4. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn bei ihnen innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung des Studienmedikaments eine Erkrankung vorliegt, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
5. Aktive Hirnmetastasen, die die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen können. Probanden mit kontrollierter Metastasierung dürfen sich anmelden. Kontrollierte Hirnmetastasen werden definiert als keine radiologische Progression für mindestens 4 Wochen nach Bestrahlung und/oder chirurgischer Behandlung.
6. Schwangere oder stillende Patienten.
7. Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das bekannte erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS). Eine Routineprüfung ist nicht erforderlich.
8. Positive Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), was auf eine aktive oder chronische Infektion hinweist. Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörper und negativem quantitativem Hepatitis-C-Wert durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Eine abgeheilte Hepatitis-A-Virusinfektion in der Vorgeschichte ist kein Ausschlusskriterium.
9. Vorgeschichte einer Allergie gegen die Bestandteile des Studienmedikaments oder schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen monoklonale Antikörper.
10. Gefangene oder Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder physischen Erkrankung (z. B. einer Infektionskrankheit) unfreiwillig oder zwangsweise inhaftiert sind.
11. Begleitende oder frühere bösartige Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen kann.
12. Bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch.