Estudio fase I-II de urelumab intratumoral combinado con nivolumab en pacientes con tumores sólidos (INTRUST)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito.
2. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

3. Los pacientes deben presentar los siguientes tipos de tumores:

   1. Para la parte de la fase I, son elegibles los pacientes con cualquier tipo de tumor.
   2. Para la parte de la fase II se establecerán dos cohortes:

   i. La cohorte A incluirá pacientes que presenten tipos de tumores con sensibilidad conocida al bloqueo de la proteína de muerte celular programada 1 (PD1)/ligando de muerte programada 1 (PDL1) (por ejemplo, melanoma, cáncer renal, cáncer de pulmón, cáncer urotelial, cáncer colorrectal que presenta inestabilidad de microsatélites ( MSI),…). Estos pacientes deben ser ingenuos al bloqueo de PD1/PDL1.

   ii. la cohorte B incluirá pacientes con tumores sensibles a PD1/PDL1 que hayan progresado después de un bloqueo previo de PD1/PDL1 (p. ej., melanoma, NSCLC, cáncer renal, cáncer de vejiga...). Se pueden administrar tratamientos adicionales entre el bloqueo previo de PD1/PDL1 y la inclusión en el estudio, pero si se administran inmediatamente antes, se debe observar un período mínimo de lavado de cuatro semanas entre ambos tratamientos.

4. Los pacientes deben haber recibido la terapia estándar, según criterio del investigador, o no ser elegibles para la terapia estándar.
5. Los pacientes deben presentar al menos una lesión tumoral susceptible de realizar terapia intratumoral secuencial y biopsias.
6. Enfermedad medible según criterios RECIST. La(s) lesión(es) medible(s) debe(n) ser diferente(s) de la lesión tratada con urelumab intratumoral.
7. No hay límite en las líneas de tratamiento anteriores, siempre que se cumplan los demás criterios de inclusión.
8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
9. Esperanza de vida > 12 semanas.

10. Función adecuada del órgano definida por:

    1. Reserva de médula ósea: glóbulos blancos (WBC): >=2000/ mm3 recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1500x 109/L; recuento de plaquetas >=100000/ mm3 100 x 109/L; hemoglobina >=9.0 g/dL).
    2. Hepáticos: bilirrubina <1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <3,0 x ULN (BR< 3 x ULN para pacientes con Síndrome de Gilbert).
    3. Renales: creatinina < 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina estimado > 40 ml/min, utilizando la fórmula de Cokcroft-Gault.
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, es decir, fértiles, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que estén permanentemente estériles) deben utilizar un método muy eficaz para evitar el embarazo (es decir, estrógeno y progestágeno combinados asociados con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmico). ); anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable); dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para nivolumab y urelumab para experimentar cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
12. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento.
13. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, las que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no necesitan anticoncepción.
14. Los pacientes deben tener al menos 18 años.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia planificada o interferir con la interpretación de los resultados del estudio. Se debe tener especial cuidado con las afecciones que afectan al hígado.
2. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
3. Los investigadores determinarán el período de lavado del tratamiento para otras terapias anteriores, incluida la radioterapia, según la resolución de la toxicidad asociada. La radioterapia paliativa de campo limitado no requerirá un período de lavado. Si el bloqueo de PD1/PDL1 es la terapia previa, se debe observar un período mínimo de lavado de cuatro semanas entre ambos tratamientos.
4. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
5. Metástasis cerebral activa que puede interferir con la interpretación de los resultados. Los sujetos con metástasis controlada podrán inscribirse. Las metástasis cerebrales controladas se definirán como ausencia de progresión radiográfica durante al menos 4 semanas después de la radiación y/o el tratamiento quirúrgico.
6. Pacientes embarazadas o lactantes.
7. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. No se requieren pruebas de rutina.
8. Pruebas positivas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indican infección activa o crónica. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos y hepatitis C cuantitativa negativa por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son elegibles. El antecedente de infección por el virus de la hepatitis A resuelta no es un criterio de exclusión.
9. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio o de reacciones graves de hipersensibilidad a cualquier anticuerpo monoclonal.
10. Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente o que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).
11. Neoplasia maligna concomitante o previa que, en opinión del investigador, puede interferir con los resultados del estudio, en opinión del investigador.
12. Abuso conocido de drogas o alcohol.