Estudo de Fase I-II de Urelumab Intratumoral Combinado com Nivolumab em Pacientes com Tumores Sólidos (INTRUST)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito.
2. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.

3. Os pacientes devem apresentar os seguintes tipos de tumor:

   1. Para a parte da fase I, os pacientes com qualquer tipo de tumor são elegíveis.
   2. Para a parte da fase II, serão estabelecidas duas coortes:

   eu. A Coorte A incluirá pacientes apresentando tipos de tumor com sensibilidade conhecida ao bloqueio da proteína 1 da morte celular programada (PD1)/ligante da morte programada 1 (PDL1) (por exemplo: melanoma, câncer renal, câncer de pulmão, câncer urotelial, câncer colorretal apresentando instabilidade de microssatélites ( MSI), …). Esses pacientes devem ser virgens de bloqueio PD1/PDL1.

   ii. a coorte B incluirá pacientes com tumores sensíveis a PD1/PDL1 que progrediram após o bloqueio anterior de PD1/PDL1 (por exemplo: melanoma, NSCLC, câncer renal, câncer de bexiga ...). Tratamentos adicionais podem ser administrados entre o bloqueio anterior de PD1/PDL1 e a inclusão no estudo, mas se administrado imediatamente antes, um período mínimo de wash-out de quatro semanas deve ser observado entre os dois tratamentos.

4. Os pacientes devem ter recebido terapia padrão, de acordo com os critérios do investigador, ou devem ser inelegíveis para terapia padrão.
5. Os pacientes devem apresentar pelo menos uma lesão tumoral passível de terapia intratumoral sequencial e biópsias.
6. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST. A(s) lesão(ões) mensurável(is) deve(m) ser diferente(s) da(s) lesão(ões) tratada(s) com urelumab intratumoral.
7. Não há limite de linhas de tratamento anteriores, desde que os demais critérios de inclusão sejam atendidos.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
9. Expectativa de vida > 12 semanas.

10. Função adequada do órgão definida por:

    1. Reserva de Medula Óssea: glóbulos brancos (WBC): >=2000/ mm3 contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1500x 109/L; contagem de plaquetas >=100000/ mm3 100 x 109/L; hemoglobina >=9,0 g/dL).
    2. Hepático: bilirrubina <1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <3,0 x LSN (BR < 3 x LSN para pacientes com Síndrome de Gilbert).
    3. Renal: creatinina <1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada > 40 ml/min, usando a fórmula de Cokcroft-Gault.
11. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP, ou seja: férteis, após a menarca e até entrarem na pós-menopausa, a menos que sejam permanentemente estéreis) devem usar um método altamente eficaz para evitar a gravidez (isto é: estrogênio e progestagênio combinados associados à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmico). ); contraceção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável); dispositivo intrauterino; sistema intrauterino de libertação de hormonas, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual durante 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para nivolumab e urelumab para passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
12. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do tratamento.
13. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto sob investigação. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos) não precisam de contracepção.
14. Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.

Critério de exclusão:

1. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber a terapia planejada ou interferir na interpretação dos resultados do estudo. Cuidados especiais devem ser tomados com condições que afetam o fígado.
2. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
3. O período de eliminação do tratamento para outras terapias anteriores, incluindo radioterapia, será determinado pelos investigadores, dependendo da resolução da toxicidade associada. A radioterapia paliativa de campo limitado não requer um período de wash-out. Se o bloqueio PD1/PDL1 for a terapia anterior, um período mínimo de wash-out de quatro semanas deve ser observado entre os dois tratamentos.
4. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
5. Metástase cerebral ativa que pode interferir na interpretação dos resultados. Indivíduos com metástase controlada poderão se inscrever. As metástases cerebrais controladas serão definidas como nenhuma progressão radiográfica por pelo menos 4 semanas após a radiação e/ou tratamento cirúrgico.
6. Pacientes grávidas ou amamentando.
7. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Testes de rotina não são necessários.
8. Testes positivos para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção ativa ou crônica. Indivíduos com anticorpo positivo para hepatite C e hepatite C quantitativa negativa por reação em cadeia da polimerase (PCR) são elegíveis. A história de infecção resolvida pelo vírus da hepatite A não é um critério de exclusão.
9. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo ou de reações graves de hipersensibilidade a qualquer anticorpo monoclonal.
10. Prisioneiros ou indivíduos encarcerados involuntariamente ou detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (por exemplo, doenças infecciosas).
11. Malignidade concomitante ou prévia que, na opinião do investigador, pode interferir nos resultados do estudo, na opinião do investigador.
12. Abuso conhecido de drogas ou álcool.