肿瘤内 Urelumab 联合 Nivolumab 治疗实体瘤患者的 I-II 期研究 (INTRUST)

纳入标准：

1. 书面知情同意书。
2. 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。

3. 患者必须出现以下肿瘤类型：

   1. 对于 I 期部分，任何肿瘤类型的患者都有资格。
   2. 对于第二阶段，将建立两个队列：

   我。队列 A 将包括呈现已知对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)/程序性死亡配体 1 (PDL1) 阻断敏感的肿瘤类型的患者（例如：黑色素瘤、肾癌、肺癌、尿路上皮癌、结直肠癌呈现微卫星不稳定性（微星), …). 这些患者必须是天真的 PD1/PDL1 封锁。

   二.队列 B 将包括在先前的 PD1/PDL1 阻断后进展的 PD1/PDL1 敏感肿瘤患者（例如：黑色素瘤、NSCLC、肾癌、膀胱癌……）。 在先前的 PD1/PDL1 阻断和纳入研究之间可能会进行额外的治疗，但如果在此之前立即进行，则必须在两种治疗之间观察至少 4 周的清除期。

4. 根据研究者的标准，患者必须接受标准治疗，或者必须不符合标准治疗的条件。
5. 患者必须出现至少一处肿瘤病变，可以进行序贯瘤内治疗和活检。
6. 根据 RECIST 标准的可测量疾病。 可测量的病灶必须不同于肿瘤内 urelumab 治疗的病灶。
7. 只要满足其他纳入标准，以前的治疗线就没有限制。
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0-1。
9. 预期寿命 >12 周。

10. 适当的器官功能定义为：

    1. 骨髓储备：白细胞（WBC）：>=2000/mm3 中性粒细胞绝对计数（ANC）>=1500x 109/L；血小板计数 >=100000/ mm3 100 x 109/L；血红蛋白 >=9.0 克/分升）。
    2. 肝脏：胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) <3.0 x ULN（吉尔伯特综合征患者的 BR < 3 x ULN）。
    3. 肾脏：肌酐 <1.5 x ULN 或估计的肌酐清除率 > 40 ml/min，使用 Cokcroft-Gault 公式。
11. 有生育能力的妇女（WOCBP，即：可生育、月经初潮后直到绝经后，除非永久不育）必须使用高效的方法来避免怀孕（即：雌激素和孕激素联合抑制排卵（口服、阴道内或经皮给药） )；与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射或植入）；宫内节育器；宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞、切除输精管的伴侣或禁欲 23 周（30 天加上 nivolumab 所需的时间）和 urelumab 在最后一剂研究药物后经历五个半衰期）。
12. WOCBP 必须在治疗开始前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。
13. 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。 接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 31 周。 没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育以及无精子症男性）不需要避孕。
14. 患者必须年满 18 岁。

排除标准：

1. 研究者认为可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险、损害受试者接受计划治疗的能力或干扰研究结果解释的任何严重或不受控制的医学障碍。 应特别注意影响肝脏的情况。
2. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者参加。
3. 其他先前疗法（包括放射疗法）的治疗清除期将由研究人员确定，具体取决于相关毒性的解决方案。 有限野姑息性放疗不需要清除期。 如果 PD1/PDL1 阻断是先前的治疗，则必须在两种治疗之间观察至少 4 周的清除期。
4. 如果患者的病症需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗，则应将其排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量
5. 活动性脑转移可能会干扰结果的解释。 允许转移受控的受试者入组。 控制性脑转移将被定义为在放疗和/或手术治疗后至少 4 周内没有影像学进展。
6. 孕妇或哺乳期患者。
7. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 不需要常规测试。
8. 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA) 的阳性检测表明活动性或慢性感染。 丙型肝炎抗体呈阳性但聚合酶链式反应 (PCR) 定量丙型肝炎呈阴性的受试者符合条件。 已解决的甲型肝炎病毒感染史不是排除标准。
9. 对研究药物成分过敏或对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
10. 非自愿监禁或因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留的囚犯或受试者。
11. 根据研究者的意见，研究者认为可能会干扰研究结果的伴随或既往恶性肿瘤。
12. 已知的药物或酒精滥用。