Sulfasalazin i faldende opioiderbehov hos brystkræftpatienter

I USA vil cirka hver anden mand og hver tredje kvinde udvikle kræft. I dag lever mere end 15 millioner mennesker med kræft alene i USA. De direkte årlige medicinske omkostninger ved kræft er over 86 milliarder amerikanske dollars. De indirekte omkostninger, der repræsenterer tab af løn og produktivitet, overstiger 130 milliarder amerikanske dollars årligt. Det anslås, at 90 % af alle kræftpatienter rapporterer om smerter. Omkring 63 % af patienter med kræft i fremskreden stadium eller med metastaser lider af smerter, der er klassificeret som "moderat til svær". Størstedelen af ​​kræftpatienter lider af voldsomme smerter. Selv dem, der overlever kræft, kan stadig opleve smerte. Af alle kræftoverlevere rapporterer 59% smerte sekundært til kemoterapi. Selv efter at patienter er helbredt for deres kræftsygdom, vil 33 % af disse patienter stadig lide af stærke smerter på grund af deres kemoterapi. Utilstrækkelig smertebehandling resulterer i, at 67 % af patienterne har stærke smerter. Navnlig rapporterede 32% af kræftpatienterne et ønske om selvmord sekundært til deres smerte.

Opioider har været guldstandarden til behandling af kræftsmerter. Desværre er der mange bivirkninger forbundet med kronisk opioidbrug. Det er vist i dyremodeller, at kronisk brug af opioider har været forbundet med paradoksale effekter. Rotter, der har været udsat for kroniske opioider, udviklede hyperalgesi, som er en overdreven reaktion på en smertefuld stimulus og allodyni, som er en smertefuld reaktion på en ikke-smertefuld stimulus. Der er blevet foreslået adskillige mekanismer til at forklare de observerede paradoksale hyperalgesi-fænomener. Dette fænomen er blevet anerkendt hos patienter med kroniske smerter og behandlet med kronisk opioid. Det har længe været observeret, at patienter med kroniske smerter kræver gradvist stigende doser af opioider. Årsagerne til denne stigning i opioidbehovet kan være komplicerede. Mens udviklingen af ​​sygdommen kan spille en væsentlig rolle i stigende doser af opioid, kan andre faktorer såsom tolerance og opioid-induceret hyperalgesi ikke ignoreres. Tolerance er et kendetegn ved opioider, som er velundersøgt og resulterer i at øge doserne af opioider for at bevare de oprindelige smertestillende virkninger. Ændring af hjernekredsløb gør det muligt for opioider at spille en uhyggelig rolle, hvilket gør det muligt for dem at producere smerte. Derudover udvikler patienter fysisk afhængighed med deres brug af opioider. Et mere væsentligt aspekt ved kronisk brug af opioid er den psykologiske afhængighed af opioider. Selvom det er forståeligt og nødvendigt for cancerpatienter at have opioider for at kontrollere deres smerter, kan det mindske mængden af ​​nødvendige opioider ved at finde adjuverende smertekontrolterapi. Brug af neuropatiske smertestillende medicin som adjuvans til at supplere opioider havde blandede resultater. Derfor kan et andet middel med en anden virkningsmekanisme være nødvendig for bedre smertekontrol med færre opioider.

Kræftceller har høj metabolisk hastighed, der genererer høj oxidativ stressbelastning. Kræftceller kræver glutathion for at bekæmpe oxidativt stress for at overleve. Cystein er nødvendig for syntesen af ​​glutathion. Celler erhverver cystein ved at udveksle intracellulært glutamat med det ekstracellulære cystein gennem Cystein/Glutamat-antiporteren. Udskillelse af glutamat resulterer i øget smerte gennem aktivering af N-methyl-D-aspartat receptor (NMDA). Hvis et middel kan identificeres, der hæmmer cystein/glutamat-antiporteren, vil kræftcellerne have mindre chancer for overlevelse sekundært til nedsat glutathion, som er nødvendigt for at beskytte mod oxidativt stress. Derudover kan reduceret mængde af glutamat udskilt fra cellerne sænke mængden af ​​produceret smerte.

Sulfasalazin er et sikkert og veletableret antiinflammatorisk lægemiddel med kraftige hæmmende egenskaber af cystein/glutamat-antiporteren. Brug af sulfasalazin til kræftpatienter sammen med opioider kan reducere mængden af ​​opioider, der er nødvendige i to forskellige metoder. For det første kan sulfasalazin reducere overlevelsesraten for kræftceller og dermed sænke kræftens mekaniske byrde. For det andet kan sulfasalazin reducere mængden af ​​glutamat, der frigives af cancerceller, hvilket resulterer i mindre aktivering af NMDA-receptoren.

Efterforskeren foreslår et klinisk forsøg med at administrere sulfasalazin for i første omgang at fokusere på brystkræftpatienter med smerter. Smerten kan være fra den primære tumor eller fra metastaser. Efterforskerens hypotese, at sulfasalazin vil reducere kræftsmerter, mængden af ​​nødvendige opioider og de uønskede bivirkninger forbundet med høje doser af opioid.