Sulfasalazin při snižování požadavků na opiáty u pacientek s rakovinou prsu

Ve Spojených státech onemocní rakovinou přibližně každý druhý muž a každá třetí žena. Dnes žije jen ve Spojených státech více než 15 milionů lidí s rakovinou. Přímé roční náklady na léčbu rakoviny přesahují 86 miliard amerických dolarů. Nepřímé náklady představující ztrátu mezd a produktivity přesahují 130 miliard amerických dolarů ročně. Odhaduje se, že 90 % všech pacientů s rakovinou hlásí bolest. Asi 63 % pacientů s rakovinou v pokročilém stadiu nebo s metastázami trpí bolestí, která je klasifikována jako „střední až závažná“. Většina pacientů s rakovinou trpí nesnesitelnými bolestmi. Dokonce i ti, kteří přežijí rakovinu, mohou stále pociťovat bolest. Ze všech pacientů, kteří přežili rakovinu, 59 % uvádí sekundární bolest po chemoterapii. I po vyléčení pacientů z rakoviny bude 33 % těchto pacientů stále trpět silnými bolestmi v důsledku chemoterapie. Nedostatečná léčba bolesti má za následek silnou bolest u 67 % pacientů. Pozoruhodné je, že 32 % pacientů s rakovinou uvedlo touhu po sebevraždě, která byla sekundární k jejich bolesti.

Opioidy byly zlatým standardem pro léčbu bolesti při rakovině. S chronickým užíváním opioidů je bohužel spojeno mnoho vedlejších účinků. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že chronické užívání opioidů bylo spojeno s paradoxními účinky. U krys, které byly vystaveny chronickým opioidům, se vyvinula hyperalgezie, což je přehnaná reakce na bolestivý podnět, a alodynie, což je bolestivá reakce na nebolestivý podnět. Bylo navrženo několik mechanismů k vysvětlení pozorovaných paradoxních jevů hyperalgezie. Tento fenomén byl rozpoznán u pacientů infikovaných chronickou bolestí a léčených chronickými opioidy. Již dlouho bylo pozorováno, že pacienti s chronickou bolestí vyžadují postupně se zvyšující dávky opioidů. Důvody tohoto zvýšení potřeby opioidů mohou být komplikované. Zatímco progrese onemocnění může hrát významnou roli při zvyšování dávek opioidů, nelze ignorovat další faktory, jako je tolerance a hyperalgezie vyvolaná opiáty. Tolerance je vlastnost opioidů, která je dobře prozkoumána a vede ke zvýšení dávek opioidů, aby se zachovaly původní analgetické účinky. Změna mozkových obvodů umožňuje opioidům hrát zlověstnou roli, což jim umožňuje produkovat bolest. Navíc se u pacientů vyvine fyzická závislost na užívání opioidů. Významnějším aspektem chronického užívání opioidů je psychická závislost na opioidech. I když je pro pacienty s rakovinou pochopitelné a nezbytné mít opioidy ke kontrole bolesti, nalezení adjuvantní terapie pro kontrolu bolesti může snížit množství potřebných opioidů. Použití léků proti neuropatické bolesti jako adjuvans k doplnění opioidů mělo smíšené výsledky. Proto může být pro lepší kontrolu bolesti s menším množstvím opioidů zapotřebí jiná látka s odlišným mechanismem účinku.

Rakovinné buňky mají vysokou rychlost metabolismu, která generuje vysokou zátěž oxidativním stresem. Rakovinné buňky potřebují glutathion k boji s oxidačním stresem pro přežití. Cystein je nezbytný pro syntézu glutathionu. Buňky získávají cystein výměnou intracelulárního glutamátu za extracelulární cystein prostřednictvím antiporteru cysteinu/glutamátu. Vylučování glutamátu má za následek zvýšenou bolest prostřednictvím aktivace N-methyl-D-aspartátového receptoru (NMDA). Pokud lze identifikovat činidlo, které inhibuje cystein/glutamátový antiporter, rakovinné buňky budou mít menší šance na přežití v důsledku sníženého glutathionu, který je potřebný pro ochranu před oxidačním stresem. Navíc snížené množství glutamátu vylučovaného z buněk může snížit množství produkované bolesti.

Sulfasalazin je bezpečný a dobře zavedený protizánětlivý lék se silnými inhibičními vlastnostmi cystein/glutamátového antiporteru. Použití sulfasalazinu u pacientů s rakovinou ve spojení s opioidy může snížit množství opioidů potřebné ve dvou různých metodách. Za prvé, sulfasalazin může snížit míru přežití rakovinných buněk, a tak snížit mechanickou zátěž rakoviny. Za druhé, sulfasalazin může snížit množství glutamátu uvolněného rakovinnou buňkou, což vede k menší aktivaci NMDA receptoru.

Zkoušející navrhuje klinickou studii s podáváním sulfasalazinu, aby se zpočátku zaměřila na pacientky s rakovinou prsu s bolestí. Bolest může pocházet z primárního nádoru nebo z metastáz. Zkoušející předpokládá, že sulfasalazin sníží bolest při rakovině, množství potřebných opioidů a nežádoucí vedlejší účinky spojené s vysokými dávkami opioidů.