Sulfasalazina nella diminuzione del fabbisogno di oppioidi nei pazienti con cancro al seno

Negli Stati Uniti, circa un uomo su due e una donna su tre svilupperanno il cancro. Oggi, più di 15 milioni di persone convivono con il cancro solo negli Stati Uniti. Il costo medico annuo diretto del cancro è di oltre 86 miliardi di dollari USA. Il costo indiretto, che rappresenta la perdita di salari e produttività, supera i 130 miliardi di dollari USA all'anno. Si stima che il 90% di tutti i malati di cancro riferisca dolore. Circa il 63% dei pazienti con cancro in stadio avanzato o con metastasi soffre di dolore classificato come "da moderato a severo". La maggior parte dei malati di cancro soffre di dolori lancinanti. Anche coloro che sopravvivono al cancro possono ancora provare dolore. Di tutti i sopravvissuti al cancro, il 59% riferisce dolore secondario alla chemioterapia. Anche dopo che i pazienti sono guariti dal cancro, il 33% di questi pazienti soffrirà ancora di forti dolori dovuti alla chemioterapia. Una gestione del dolore inadeguata risulta nel 67% dei pazienti con dolore severo. In particolare, il 32% dei malati di cancro ha riportato un desiderio di suicidio secondario al dolore.

Gli oppioidi sono stati il ​​gold standard per il trattamento del dolore da cancro. Purtroppo, ci sono molti effetti collaterali associati all'uso cronico di oppioidi. È stato dimostrato in modelli animali che l'uso cronico di oppioidi è stato associato a effetti paradossali. I ratti che sono stati esposti a oppioidi cronici hanno sviluppato iperalgesia, che è una risposta esagerata a uno stimolo doloroso e allodinia, che è una risposta dolorosa a uno stimolo non doloroso. Sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare i fenomeni di iperalgesia paradossale osservati. Questo fenomeno è stato riconosciuto in pazienti affetti da dolore cronico e gestiti con oppioidi cronici. È stato a lungo osservato che i pazienti con dolore cronico richiedono dosi gradualmente crescenti di oppioidi. Le ragioni di questo aumento del fabbisogno di oppioidi possono essere complicate. Mentre la progressione della malattia può svolgere un ruolo significativo nell'aumentare le dosi di oppioidi, altri fattori come la tolleranza e l'iperalgesia indotta da oppioidi non possono essere ignorati. La tolleranza è una caratteristica degli oppioidi che è ben studiata e si traduce nell'aumento delle dosi di oppioidi per mantenere gli effetti analgesici originali. Il cambiamento dei circuiti cerebrali consente agli oppioidi di svolgere un ruolo sinistro permettendogli di produrre dolore. Inoltre, i pazienti sviluppano dipendenza fisica con il loro uso di oppioidi. Un aspetto più significativo dell'uso cronico di oppioidi è la dipendenza psicologica dagli oppioidi. Sebbene sia comprensibile e necessario che i malati di cancro abbiano oppioidi per controllare il loro dolore, trovare una terapia adiuvante per il controllo del dolore può ridurre la quantità di oppioidi necessari. L'uso di farmaci antidolorifici neuropatici come coadiuvanti per integrare gli oppioidi ha avuto risultati contrastanti. Pertanto, potrebbe essere necessario un agente diverso con meccanismo di azione diverso per un migliore controllo del dolore con meno oppioidi.

Le cellule tumorali hanno un alto tasso metabolico che genera un elevato carico di stress ossidativo. Le cellule tumorali richiedono il glutatione per combattere lo stress ossidativo per la sopravvivenza. La cisteina è necessaria per la sintesi del glutatione. Le cellule acquisiscono la cisteina scambiando il glutammato intracellulare con la cisteina extracellulare attraverso l'antiportatore di cisteina/glutammato. L'escrezione del glutammato provoca un aumento del dolore attraverso l'attivazione del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). Se si riesce a identificare un agente che inibisce l'antiportatore di cisteina/glutammato, le cellule tumorali avranno minori possibilità di sopravvivenza a causa della diminuzione del glutatione necessario per la protezione dallo stress ossidativo. Inoltre, la diminuzione della quantità di glutammato secreto dalle cellule può ridurre la quantità di dolore prodotto.

La sulfasalazina è un farmaco antinfiammatorio sicuro e consolidato con potenti proprietà inibitorie dell'antiportatore di cisteina/glutammato. L'utilizzo di sulfasalazina per i malati di cancro, in combinazione con gli oppioidi, può ridurre la quantità di oppioidi necessari in due diversi metodi. In primo luogo, la sulfasalazina può ridurre il tasso di sopravvivenza delle cellule tumorali, riducendo così il carico meccanico del cancro. In secondo luogo, la sulfasalazina può diminuire la quantità di glutammato rilasciato dalle cellule tumorali con conseguente minore attivazione del recettore NMDA.

Il ricercatore propone uno studio clinico per somministrare sulfasalazina per concentrarsi inizialmente su pazienti con cancro al seno con dolore. Il dolore può provenire dal tumore primario o da metastasi. L'ipotesi dello sperimentatore è che la sulfasalazina ridurrà il dolore da cancro, la quantità di oppioidi necessari e gli effetti collaterali indesiderati associati ad alte dosi di oppioidi.