Sulfasalazina en la disminución de los requerimientos de opioides en pacientes con cáncer de mama

En los Estados Unidos, aproximadamente uno de cada dos hombres y una de cada tres mujeres desarrollarán cáncer. Hoy, más de 15 millones de personas viven con cáncer solo en los Estados Unidos. El costo médico anual directo del cáncer supera los 86 mil millones de dólares estadounidenses. El costo indirecto, que representa la pérdida de salarios y productividad, supera los 130 mil millones de dólares estadounidenses anuales. Se estima que el 90% de todos los pacientes con cáncer reportan dolor. Alrededor del 63% de los pacientes con cáncer en etapa avanzada o con metástasis sufren de dolor que se clasifica como "moderado a severo". La mayoría de los pacientes con cáncer sufren de un dolor insoportable. Incluso aquellos que sobreviven al cáncer pueden experimentar dolor. De todos los sobrevivientes de cáncer, el 59% reporta dolor secundario a la quimioterapia. Incluso después de que los pacientes se hayan curado de su cáncer, el 33 % de estos pacientes seguirán sufriendo dolor intenso debido a la quimioterapia. El manejo inadecuado del dolor resulta en el 67% de los pacientes con dolor severo. En particular, el 32% de los pacientes con cáncer informaron un deseo de suicidio secundario a su dolor.

Los opioides han sido el estándar de oro para tratar el dolor del cáncer. Lamentablemente, hay muchos efectos secundarios asociados con el uso crónico de opioides. Se ha demostrado en modelos animales que el uso crónico de opioides se ha asociado con efectos paradójicos. Las ratas que han estado expuestas a opioides de forma crónica desarrollaron hiperalgesia, que es una respuesta exagerada a un estímulo doloroso y alodinia, que es una respuesta dolorosa a un estímulo no doloroso. Se han propuesto varios mecanismos para explicar los fenómenos de hiperalgesia paradójica observados. Este fenómeno se ha reconocido en pacientes afectados por dolor crónico y tratados con opioides crónicos. Durante mucho tiempo se ha observado que los pacientes con dolor crónico requieren dosis cada vez mayores de opioides. Las razones de este aumento en el requerimiento de opiáceos pueden ser complicadas. Si bien la progresión de la enfermedad puede desempeñar un papel importante en el aumento de las dosis de opioides, no se pueden ignorar otros factores, como la tolerancia y la hiperalgesia inducida por opioides. La tolerancia es una característica de los opioides que está bien investigada y da como resultado el aumento de las dosis de opioides para mantener los efectos analgésicos originales. El cambio de circuitos cerebrales permite que los opioides desempeñen un papel siniestro que les permita producir dolor. Además, los pacientes desarrollan dependencia física con el uso de opioides. Un aspecto más significativo del uso crónico de opioides es la dependencia psicológica de los opioides. Si bien es comprensible y necesario que los pacientes con cáncer tomen opioides para controlar su dolor, encontrar una terapia adyuvante para el control del dolor puede disminuir la cantidad de opioides necesarios. El uso de medicamentos para el dolor neuropático como adyuvantes para complementar los opioides tuvo resultados mixtos. Por lo tanto, puede ser necesario un agente diferente con un mecanismo de acción diferente para un mejor control del dolor con menos opioides.

Las células cancerosas tienen una alta tasa metabólica que genera una alta carga de estrés oxidativo. Las células cancerosas requieren glutatión para combatir el estrés oxidativo para sobrevivir. La cisteína es necesaria para la síntesis de glutatión. Las células adquieren cisteína intercambiando glutamato intracelular por la cisteína extracelular a través del antiportador Cisteína/Glutamato. La excreción de glutamato produce un aumento del dolor a través de la activación del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Si se puede identificar un agente que inhiba el antiportador de cisteína/glutamato, las células cancerosas tendrán menos posibilidades de supervivencia debido a la disminución del glutatión que se necesita para la protección contra el estrés oxidativo. Además, la disminución de la cantidad de glutamato secretado por las células puede reducir la cantidad de dolor producido.

La sulfasalazina es un fármaco antiinflamatorio seguro y bien establecido con potentes propiedades inhibidoras del antiportador de cisteína/glutamato. El uso de sulfasalazina para pacientes con cáncer, junto con opioides, puede reducir la cantidad de opioides necesarios en dos métodos diferentes. Primero, la sulfasalazina puede disminuir la tasa de supervivencia de las células cancerosas, lo que reduce la carga mecánica del cáncer. En segundo lugar, la sulfasalazina puede disminuir la cantidad de glutamato liberado por las células cancerosas, lo que resulta en una menor activación del receptor NMDA.

El investigador propone un ensayo clínico para administrar sulfasalazina para centrarse inicialmente en pacientes con cáncer de mama con dolor. El dolor puede provenir del tumor primario o de la metástasis. El investigador planteó la hipótesis de que la sulfasalazina reducirá el dolor del cáncer, la cantidad necesaria de opioides y los efectos secundarios indeseables asociados con las dosis altas de opioides.