Sulfassalazina na redução da necessidade de opioides em pacientes com câncer de mama

Nos Estados Unidos, aproximadamente um em cada dois homens e uma em cada três mulheres desenvolverão câncer. Hoje, mais de 15 milhões de pessoas vivem com câncer apenas nos Estados Unidos. O custo médico anual direto do câncer é de mais de 86 bilhões de dólares americanos. O custo indireto, representando perda de salários e produtividade, ultrapassa 130 bilhões de dólares americanos anualmente. Estima-se que 90% de todos os pacientes com câncer relatam dor. Cerca de 63% dos pacientes com câncer em estágio avançado ou com metástase sofrem de dor classificada como "moderada a intensa". A maioria dos pacientes com câncer sofre de dores excruciantes. Mesmo aqueles que sobrevivem ao câncer ainda podem sentir dor. De todos os sobreviventes de câncer, 59% relataram dor secundária à quimioterapia. Mesmo depois que os pacientes são curados do câncer, 33% desses pacientes ainda sofrem de dor intensa devido à quimioterapia. O manejo inadequado da dor resulta em 67% dos pacientes com dor intensa. Notavelmente, 32% dos pacientes com câncer relataram um desejo de suicídio secundário à sua dor.

Os opioides têm sido o padrão-ouro para tratar a dor oncológica. Infelizmente, existem muitos efeitos colaterais associados ao uso crônico de opioides. Foi demonstrado em modelos animais que o uso crônico de opioides foi associado a efeitos paradoxais. Ratos que foram expostos a opioides crônicos desenvolveram hiperalgesia, que é uma resposta exagerada a um estímulo doloroso e alodinia, que é uma resposta dolorosa a um estímulo não doloroso. Vários mecanismos foram propostos para explicar os fenômenos de hiperalgesia paradoxal observados. Esse fenômeno foi reconhecido em pacientes com dor crônica e tratados com opioides crônicos. Tem sido observado há muito tempo que pacientes com dor crônica requerem doses gradualmente crescentes de opioides. As razões para esse aumento na necessidade de opioides podem ser complicadas. Embora a progressão da doença possa desempenhar um papel significativo no aumento das doses de opioides, outros fatores, como tolerância e hiperalgesia induzida por opioides, não podem ser ignorados. A tolerância é uma característica dos opioides bem investigada e resulta no aumento das doses dos opioides para manter os efeitos analgésicos originais. A alteração dos circuitos cerebrais permite que os opioides desempenhem um papel sinistro, permitindo que produzam dor. Além disso, os pacientes desenvolvem dependência física com o uso de opioides. Um aspecto mais significativo do uso crônico de opioides é a dependência psicológica de opioides. Embora seja compreensível e necessário que os pacientes com câncer recebam opioides para controlar a dor, encontrar uma terapia adjuvante para o controle da dor pode diminuir a quantidade de opioides necessária. O uso de medicamentos para dor neuropática como adjuvantes para suplementar opioides teve resultados mistos. Portanto, um agente diferente com mecanismo de ação diferente pode ser necessário para melhor controle da dor com menos opioides.

As células cancerígenas têm alta taxa metabólica que gera alta carga de estresse oxidativo. As células cancerígenas requerem glutationa para combater o estresse oxidativo para sobreviver. A cisteína é necessária para a síntese de glutationa. As células adquirem a cisteína trocando o glutamato intracelular pela cisteína extracelular através do antiportador Cisteína/Glutamato. A excreção de glutamato resulta em aumento da dor através da ativação do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Se for identificado um agente que iniba o antiportador Cisteína/Glutamato, as células cancerígenas terão menos chances de sobrevivência secundárias à diminuição da glutationa necessária para proteção contra o estresse oxidativo. Além disso, a diminuição da quantidade de glutamato secretado pelas células pode diminuir a quantidade de dor produzida.

A sulfasalazina é um anti-inflamatório seguro e bem estabelecido com potentes propriedades inibitórias do antiportador cisteína/glutamato. A utilização de sulfassalazina para pacientes com câncer, em conjunto com opioides, pode reduzir a quantidade de opioides necessária em dois métodos diferentes. Primeiro, a sulfasalazina pode diminuir a taxa de sobrevivência das células cancerígenas, diminuindo assim a carga mecânica do câncer. Em segundo lugar, a sulfassalazina pode diminuir a quantidade de glutamato liberada pela célula cancerígena, resultando em menor ativação do receptor NMDA.

O investigador propõe um ensaio clínico para administrar sulfasalazina para inicialmente se concentrar em pacientes com câncer de mama com dor. A dor pode ser do tumor primário ou da metástase. A hipótese do investigador é que a sulfassalazina reduzirá a dor causada pelo câncer, a quantidade de opioides necessária e os efeitos colaterais indesejáveis ​​associados a altas doses de opioides.