Sulfasalazin zur Verringerung des Bedarfs an Opioiden bei Brustkrebspatientinnen

In den Vereinigten Staaten erkranken ungefähr jeder zweite Mann und jede dritte Frau an Krebs. Heute leben allein in den Vereinigten Staaten mehr als 15 Millionen Menschen mit Krebs. Die direkten jährlichen medizinischen Kosten von Krebs belaufen sich auf über 86 Milliarden US-Dollar. Die indirekten Kosten, die Lohn- und Produktivitätsverluste darstellen, übersteigen jährlich 130 Milliarden US-Dollar. Schätzungsweise 90 % aller Krebspatienten klagen über Schmerzen. Etwa 63 % der Patienten mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium oder mit Metastasen leiden unter Schmerzen, die als „mittelschwer bis schwer“ eingestuft werden. Die meisten Krebspatienten leiden unter unerträglichen Schmerzen. Selbst diejenigen, die eine Krebserkrankung überlebt haben, können immer noch Schmerzen haben. Von allen Krebsüberlebenden berichten 59 % von Schmerzen infolge einer Chemotherapie. Auch nach der Heilung der Krebspatienten leiden 33 % dieser Patienten aufgrund der Chemotherapie noch immer unter starken Schmerzen. Eine unzureichende Schmerzbehandlung führt bei 67 % der Patienten zu starken Schmerzen. Bemerkenswert ist, dass 32 % der Krebspatienten aufgrund ihrer Schmerzen einen Suizidwunsch angaben.

Opioide sind der Goldstandard zur Behandlung von Krebsschmerzen. Leider gibt es viele Nebenwirkungen, die mit dem chronischen Opioidkonsum verbunden sind. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass die chronische Anwendung von Opioiden mit paradoxen Wirkungen verbunden ist. Ratten, die chronischen Opioiden ausgesetzt waren, entwickelten Hyperalgesie, was eine übertriebene Reaktion auf einen schmerzhaften Reiz ist, und Allodynie, was eine schmerzhafte Reaktion auf einen nicht schmerzhaften Reiz ist. Es wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, um die beobachteten paradoxen Hyperalgesie-Phänomene zu erklären. Dieses Phänomen wurde bei Patienten mit chronischen Schmerzen festgestellt, die mit chronischen Opioiden behandelt wurden. Es wird seit langem beobachtet, dass Patienten mit chronischen Schmerzen schrittweise ansteigende Dosen von Opioiden benötigen. Die Gründe für diesen Anstieg des Opioidbedarfs können kompliziert sein. Während das Fortschreiten der Krankheit eine bedeutende Rolle bei steigenden Opioiddosen spielen kann, können andere Faktoren wie Toleranz und opioidinduzierte Hyperalgesie nicht ignoriert werden. Toleranz ist eine Eigenschaft von Opioiden, die gut untersucht ist und dazu führt, dass die Dosis von Opioiden erhöht wird, um die ursprüngliche analgetische Wirkung aufrechtzuerhalten. Durch die Veränderung der Gehirnschaltkreise können Opioide eine unheimliche Rolle spielen, die es ihnen ermöglicht, Schmerzen zu erzeugen. Darüber hinaus entwickeln die Patienten durch den Konsum von Opioiden eine körperliche Abhängigkeit. Ein bedeutenderer Aspekt des chronischen Opioidkonsums ist die psychische Abhängigkeit von Opioiden. Während es für Krebspatienten verständlich und notwendig ist, Opioide zur Kontrolle ihrer Schmerzen zu haben, kann die Suche nach einer adjuvanten Schmerzkontrolltherapie die benötigte Menge an Opioiden verringern. Die Verwendung von neuropathischen Schmerzmitteln als Adjuvantien zur Ergänzung von Opioiden hatte gemischte Ergebnisse. Daher kann für eine bessere Schmerzkontrolle mit weniger Opioiden ein anderer Wirkstoff mit einem anderen Wirkungsmechanismus erforderlich sein.

Krebszellen haben eine hohe Stoffwechselrate, die eine hohe Belastung durch oxidativen Stress erzeugt. Krebszellen benötigen Glutathion, um oxidativen Stress zum Überleben zu bekämpfen. Cystein wird für die Synthese von Glutathion benötigt. Zellen erwerben Cystein, indem sie intrazelluläres Glutamat durch den Cystein/Glutamat-Antiporter gegen das extrazelluläre Cystein austauschen. Die Ausscheidung von Glutamat führt durch die Aktivierung des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDA) zu verstärkten Schmerzen. Wenn ein Wirkstoff identifiziert werden kann, der den Cystein/Glutamat-Antiporter hemmt, haben die Krebszellen weniger Überlebenschancen aufgrund des verringerten Glutathions, das zum Schutz vor oxidativem Stress benötigt wird. Darüber hinaus kann eine verringerte Menge an Glutamat, die von den Zellen ausgeschieden wird, die Menge an erzeugtem Schmerz verringern.

Sulfasalazin ist ein sicheres und gut etabliertes entzündungshemmendes Medikament mit starken hemmenden Eigenschaften des Cystein/Glutamat-Antiporters. Die Verwendung von Sulfasalazin bei Krebspatienten in Verbindung mit Opioiden kann die benötigte Menge an Opioiden bei zwei verschiedenen Methoden reduzieren. Erstens kann Sulfasalazin die Überlebensrate von Krebszellen verringern und somit die mechanische Belastung des Krebses verringern. Zweitens kann Sulfasalazin die Menge an Glutamat verringern, die von Krebszellen freigesetzt wird, was zu einer geringeren Aktivierung des NMDA-Rezeptors führt.

Der Prüfarzt schlägt eine klinische Studie zur Verabreichung von Sulfasalazin vor, um sich zunächst auf Brustkrebspatientinnen mit Schmerzen zu konzentrieren. Der Schmerz kann vom Primärtumor oder von Metastasen stammen. Die Hypothese des Forschers, dass Sulfasalazin Krebsschmerzen, die Menge der benötigten Opioide und die unerwünschten Nebenwirkungen, die mit hohen Opioiddosen verbunden sind, reduzieren wird.