Identifikation af forudsigelige biomarkører for respons på biologiske terapier ved inflammatorisk tarmsygdom (BioIBD)

Baggrund

IBD, inklusive CD og UC, er en kronisk lidelse af ukendt ætiologi, der involverer en patologisk reaktion fra immunsystemet, hvilket resulterer i kronisk betændelse i mave-tarmkanalen. IBD rammer generelt unge patienter, da det er en stærkt invaliderende sygdom. Desværre har IBD ingen nuværende behandling, så det terapeutiske mål er at holde den inflammatoriske proces under kontrol for at forhindre opståen af ​​symptomer og udvikling af yderligere komplikationer.

Kompleksiteten og omkostningerne forbundet med behandlingen af ​​IBD gør det til en meget relevant sygdom. Nærmere bestemt i USA, hvor det er en af ​​de fem sygdomme med den største sociale byrde, med en årlig udgift på 1.700 millioner dollars til sundhedsydelser. I Europa overstiger de årlige omkostninger (direkte og indirekte) forbundet med IBD 25.000 millioner euro. Tilsammen fremhæver dette IBDs strategiske betydning for samfundet, herunder både patienter og sundhedssystemet.

IBD-prævalensen er høj og påvirker mere end 1,6 millioner indbyggere i USA og mere end 2,2 millioner i Europa. På den anden side varierer dens forekomst meget afhængigt af de forskellige lande. Ikke desto mindre, på en generaliseret måde, stiger det hurtigt, sandsynligvis på grund af "vestliggørelsen" af livsstil. En stor multicenterundersøgelse ledet af værtsinstitutionen tyder faktisk på, at den nuværende forekomst er større end tidligere beskrevet.

Derudover er omkostningerne forbundet med IBD-diagnose og -behandling stigende over tid, enten på grund af omkostningerne forbundet med selve behandlingen eller på grund af den større kompleksitet af de diagnostiske tests og værktøjer, som disse patienter udsættes for.

På trods af den stadig hyppigere brug af immunsuppressive lægemidler, har behovet for operation på grund af IBD ikke ændret sig væsentligt i de seneste årtier. Det er blevet foreslået, at tidlig påbegyndelse af behandling med immunsuppressiva og biologiske midler for at inducere remission ville forhindre indtræden af ​​komplikationer af sygdommen. Denne udbredte strategi ville dog føre til overbehandling af patienter, som ville have haft et godartet sygdomsforløb. På den anden side er den nuværende behandlingsstrategi ens hos næsten alle patienter med IBD: den starter generelt med de mindre aggressive lægemidler, der gradvist går over til mere potente behandlinger, når tidligere behandlinger har slået fejl. På denne måde går muligheden for at forebygge komplikationer hos mere komplekse patienter ofte tabt. Da der ikke er nogen prognostiske faktorer, der har vist sig nyttige i klinisk praksis, forbliver valget af en behandling for hver patient empirisk, tilpasset i henhold til klinisk udvikling og vanskeligheder i hvert enkelt tilfælde.

Anti-TNFa-lægemidler har vist sig at være effektive til induktion af remission og vedligeholdelse deraf hos patienter med IBD. I 2014 blev brugen af ​​vedolizumab godkendt, både til CD og UC, hvis terapeutiske mål er α4β7-integriner. I 2016 blev ustekinumab, rettet mod p40-underenheden, som deles af interleukinerne 12 og 23, godkendt hos patienter med CD, hvilket øgede det terapeutiske arsenal mod IBD. Alle disse biologiske lægemidler har en høj pris, så de udgør en stor økonomisk byrde for sundhedssystemerne. Imidlertid vil kun cirka en tredjedel af patienterne opnå remission. På nuværende tidspunkt har det medicinske samfund ikke pålidelige kriterier for at udvælge, hvilke patienter der vil have gavn af nogen af ​​de ovennævnte lægemidler. De variabler (epidemiologiske, kliniske, analytiske osv.), der sædvanligvis bruges til at forudsige patienters respons på biologisk terapi, har således vist ringe nytte. Derfor er det en prioritet i undersøgelsen af ​​IBD at identificere de molekylære og cellulære veje, der er involveret i starten af ​​IBD hos hver patient, for at gøre en mere rationel brug af ressourcer. Opnåelse af dette mål vil give os mulighed for at angive den mest passende behandling til hver enkelt person, og dermed undgå at administrere lægemidler til patienter, der ikke vil reagere (hvilket indebærer en utilstrækkelig brug af ressourcer og en uberettiget risiko for bivirkninger).

Identifikationen af ​​biomarkører med kapacitet til at forudsige klinisk respons på biologiske lægemidler er derfor et område af stor interesse. I denne sammenhæng tillader "omiske" teknikker massive søgninger på forskellige niveauer, herunder DNA (genomics) og dets modifikationer (epigenom), RNA (transkriptom), proteiner (proteom), bakteriel sammensætning (mikrobiom) osv. Dette projekt har til formål at uddybe dette aspekt gennem brug af 2 massive sidste generations tilgange, der vil identificere signalvejene (proteomics) og de immuncelleundergrupper (massecytometri), der er involveret i responsen på biologiske lægemidler. Dette vil i sidste ende føre til identifikation, på en upartisk måde, af nye forudsigelige biomarkører for respons på biologiske terapier i IBD.

Studiepopulation

• Gruppe 1: Patienter med IBD, der vil påbegynde behandling med et biologisk lægemiddel i henhold til medicinske kriterier i sammenhæng med den sædvanlige kliniske praksis.
• Gruppe 2: Personer uden IBD, hos hvem der udføres en ileokolonoskopi og er normal.

Definitioner

Endoskopisk aktivitet:

• Hos patienter med CD vil det blive evalueret ved hjælp af Simplified Endoscopic Activity Score for Crohns sygdom (SES-CD); Endoskopisk aktivitet vil blive overvejet, når SES-CD er ≥3. Hos opererede patienter, eller hos dem, hvor den endoskopiske udforskning er ufuldstændig, vil SES-CD blive beregnet i henhold til de udforskbare segmenter under hensyntagen til det tidligere beskrevne aktivitetskriterium.
• Hos patienter med UC vil det blive evalueret af Mayo endoskopiske sub-score; endoskopisk aktivitet vil blive betragtet som ≥2.
• Vurderingen af ​​endoskopisk aktivitet vil blive udført centralt ved fremsendelse af anonymiserede endoskopiske billeder.

Endoskopisk respons (hovedendepunkt):

• Hos patienter med CD vil det endoskopiske respons blive defineret som et >50 % fald i SES-CD14 uger efter påbegyndelse af den biologiske behandling. Som en sekundær variabel vil endoskopisk respons også blive defineret som et fald ≥3 point i SES-CD (betragtet som en klinisk signifikant endoskopisk forbedring). Der er konsensus om, at evalueringen af ​​responsen på behandlingen (og derfor overvejelsen af ​​en patient som primær non-responder) ikke bør udføres før uge 12-14 (hos patienter behandlet med anti-TNFα lægemidler).
• Hos patienter med UC vil det endoskopiske respons blive defineret som et fald på ≥1 point i Mayo endoskopiske sub-score 14 uger efter påbegyndelse af den biologiske behandling.

Endoskopisk remission:

• Hos patienter med CD vil endoskopisk remission blive defineret som en SES-CD ≤2, 14 uger efter påbegyndelse af den biologiske behandling.
• Hos patienter med UC vil endoskopisk remission blive defineret som en endoskopisk subscript ≤1, 14 uger efter påbegyndelse af den biologiske behandling.

Klinisk aktivitet:

• Hos patienter med CD vil det blive evalueret ved hjælp af Crohn's Disease Activity Index (CDAI). Klinisk remission vil blive betragtet som en CDAI <150 point 14 uger efter påbegyndelse af den biologiske behandling; og klinisk respons, reduktion af CDAI med 100 (R-100) eller 70 point (R-70).
• Hos patienter med UC vil det blive evalueret ved det partielle Mayo-indeks. Klinisk remission vil blive betragtet som et partielt Mayo-indeks ≤2, med alle scores (af det partielle indeks) på 1 som et maksimum og med en sub-score for rektal blødning på 0, 14 uger efter påbegyndelse af den biologiske behandling; og klinisk respons, faldet på 3 eller flere point (af det partielle indeks) i forhold til baseline-situationen.

Prøvestørrelse

Prøvestørrelsen for laboratorieanalyserne vil være 30 i hver af undergrupperne af patienter: 1) CD behandlet med anti-TNFα-lægemidler; 2) CD behandlet med vedolizumab; 3) CD behandlet med ustekinumab; 4) UC behandlet med anti-TNFa; 5) UC behandlet med vedolizumab. Da det samlede antal patienter er 150, vil inklusionen for hvert af de 17 deltagende centre være ca. 9 patienter, et helt levedygtigt tal i den tildelte tidsramme. Det anslås, at procentdelen af ​​endoskopisk respons (primært endepunkt) er 30 %, så i hver undergruppe vil der være 10 responderende patienter og 20 patienter med behandlingssvigt, et tilstrækkeligt antal til evaluering af biomarkørers prædiktorer for respons. Derudover vil 30 raske kontroller blive inkluderet for at sammenligne de opnåede resultater hos IBD-patienterne.

Udvikling af studiet

Nærværende undersøgelse er organiseret i 3 besøg: besøg 1, før behandlingen påbegyndes; besøg 2, 14 uger efter behandlingsstart; og besøg slutningen af ​​studiet. Efterforskerne vil bruge deres dokumenterede ekspertise i tidligere kliniske forsøg til at koordinere og overvåge alle forskningscentre ved hjælp af online AEG-RedCap platformen. Dataindsamlingsskemaer vil blive udleveret til alle centrene inden undersøgelsens start. Den samlede varighed af undersøgelsen er estimeret til 3 år (20 måneders inklusion + 4 måneders opfølgning + 12 måneder til analyse).