Identifizierung prädiktiver Biomarker für die Reaktion auf biologische Therapien bei entzündlichen Darmerkrankungen (BioIBD)

Hintergrund

IBD, einschließlich CD und UC, ist eine chronische Erkrankung unbekannter Ätiologie, die eine pathologische Reaktion des Immunsystems mit sich bringt, die zu einer chronischen Entzündung des Magen-Darm-Trakts führt. IBD betrifft im Allgemeinen junge Patienten und ist eine hochgradig behindernde Krankheit. Leider gibt es derzeit keine Behandlung für IBD. Daher besteht das therapeutische Ziel darin, den Entzündungsprozess unter Kontrolle zu halten, um das Auftreten von Symptomen und die Entwicklung weiterer Komplikationen zu verhindern.

Die Komplexität und die Kosten, die mit der Behandlung von IBD verbunden sind, machen sie zu einer sehr relevanten Krankheit. Insbesondere in den USA, wo es zu den fünf Krankheiten mit der größten gesellschaftlichen Belastung gehört und jährliche Kosten für Gesundheitsdienste in Höhe von 1,7 Milliarden Dollar verursacht. In Europa belaufen sich die jährlichen (direkten und indirekten) Kosten im Zusammenhang mit IBD auf über 25.000 Millionen Euro. Zusammengenommen unterstreicht dies die strategische Bedeutung von IBD für die Gesellschaft, sowohl für Patienten als auch für das Gesundheitssystem.

Die Prävalenz von IBD ist hoch und betrifft mehr als 1,6 Millionen Einwohner in den USA und mehr als 2,2 Millionen in Europa. Andererseits variiert die Inzidenz je nach Land stark. Dennoch nimmt sie generell rasch zu, wahrscheinlich aufgrund der „Verwestlichung“ der Lebensstile. Tatsächlich deutet eine große, von der Gastinstitution durchgeführte multizentrische Studie darauf hin, dass die aktuelle Inzidenz höher ist als zuvor beschrieben.

Darüber hinaus steigen die mit der IBD-Diagnose und -Behandlung verbundenen Kosten im Laufe der Zeit, entweder aufgrund der mit der Behandlung selbst verbundenen Kosten oder aufgrund der größeren Komplexität der diagnostischen Tests und Instrumente, denen diese Patienten ausgesetzt sind.

Trotz des immer häufigeren Einsatzes immunsuppressiver Medikamente hat sich die Notwendigkeit chirurgischer Eingriffe bei IBD in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verändert. Es wurde vermutet, dass ein frühzeitiger Beginn der Behandlung mit Immunsuppressiva und Biologika zur Einleitung einer Remission das Auftreten von Komplikationen der Krankheit verhindern würde. Allerdings würde diese weit verbreitete Strategie zu einer Überbehandlung von Patienten führen, die einen harmlosen Krankheitsverlauf gehabt hätten. Andererseits ist die aktuelle Behandlungsstrategie bei fast allen Patienten mit IBD ähnlich: Sie beginnt im Allgemeinen mit den weniger aggressiven Medikamenten und geht schrittweise zu wirksameren Therapien über, wenn frühere Behandlungen fehlgeschlagen sind. Auf diese Weise geht oft die Möglichkeit verloren, Komplikationen bei komplexeren Patienten zu verhindern. Da es also keine prognostischen Faktoren gibt, die sich in der klinischen Praxis als nützlich erwiesen haben, bleibt die Auswahl einer Behandlung für jeden Patienten empirisch und wird an die klinische Entwicklung und die Schwierigkeiten des jeweiligen Einzelfalls angepasst.

Es hat sich gezeigt, dass Anti-TNFα-Medikamente bei der Einleitung und Aufrechterhaltung einer Remission bei Patienten mit IBD wirksam sind. Im Jahr 2014 wurde die Verwendung von Vedolizumab sowohl für CD als auch für UC zugelassen, deren therapeutische Ziele α4β7-Integrine sind. Im Jahr 2016 wurde Ustekinumab, das gegen die p40-Untereinheit der Interleukine 12 und 23 gerichtet ist, bei Patienten mit Zöliakie zugelassen und erweitert damit das therapeutische Arsenal gegen IBD. Alle diese biologischen Arzneimittel sind teuer und stellen daher eine große wirtschaftliche Belastung für die Gesundheitssysteme dar. Allerdings erreicht nur etwa ein Drittel der Patienten eine Remission. Derzeit verfügt die medizinische Gemeinschaft über keine verlässlichen Kriterien für die Auswahl der Patienten, die von einem der oben genannten Medikamente profitieren. Daher haben sich die Variablen (epidemiologische, klinische, analytische usw.), die üblicherweise zur Vorhersage des Ansprechens von Patienten auf eine biologische Therapie verwendet werden, als wenig nützlich erwiesen. Daher ist es eine Priorität bei der Untersuchung von IBD, die molekularen und zellulären Wege zu identifizieren, die bei jedem Patienten an der Entstehung von IBD beteiligt sind, um eine rationellere Nutzung der Ressourcen zu ermöglichen. Das Erreichen dieses Ziels wird es uns ermöglichen, jedem Einzelnen die am besten geeignete Behandlung anzubieten und so die Verabreichung von Medikamenten an Patienten zu vermeiden, die nicht darauf ansprechen (was einen unzureichenden Ressourceneinsatz und ein ungerechtfertigtes Risiko von Nebenwirkungen mit sich bringt).

Die Identifizierung von Biomarkern mit der Fähigkeit, das klinische Ansprechen auf biologische Arzneimittel vorherzusagen, ist daher ein Bereich von großem Interesse. In diesem Zusammenhang ermöglichen „Omic“-Techniken umfangreiche Suchen auf verschiedenen Ebenen, darunter DNA (Genomik) und ihre Modifikationen (Epigenom), RNA (Transkriptom), Proteine ​​(Proteom), Bakterienzusammensetzung (Mikrobiom) usw. Dieses Projekt zielt darauf ab, diesen Aspekt durch den Einsatz von zwei massiven Ansätzen der letzten Generation zu vertiefen, die die Signalwege (Proteomik) und die Immunzelluntergruppen (Massenzytometrie) identifizieren, die an der Reaktion auf biologische Arzneimittel beteiligt sind. Dies wird letztendlich zur unvoreingenommenen Identifizierung neuer prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf biologische Therapien bei IBD führen.

Studienpopulation

• Gruppe 1: Patienten mit IBD, die nach medizinischen Kriterien im Rahmen der üblichen klinischen Praxis eine Behandlung mit einem biologischen Arzneimittel beginnen.
• Gruppe 2: Personen ohne IBD, bei denen eine Ileokoloskopie durchgeführt wird und normal ist.

Definitionen

Endoskopische Aktivität:

• Bei Patienten mit Zöliakie wird dies anhand des Simplified Endoscopic Activity Score for Morbus Crohn (SES-CD) bewertet. Endoskopische Aktivitäten werden berücksichtigt, wenn der SES-CD ≥3 ist. Bei operierten Patienten oder bei Patienten, bei denen die endoskopische Untersuchung unvollständig ist, wird die SES-CD anhand der erkundebaren Segmente unter Berücksichtigung des zuvor beschriebenen Aktivitätskriteriums berechnet.
• Bei Patienten mit UC wird dies anhand des endoskopischen Mayo-Subscores bewertet. Die endoskopische Aktivität wird als ≥2 angesehen.
• Die Beurteilung der endoskopischen Aktivität erfolgt zentral durch Übermittlung anonymisierter endoskopischer Bilder.

Endoskopische Reaktion (Hauptendpunkt):

• Bei Patienten mit Zöliakie wird die endoskopische Reaktion als >50 %ige Abnahme des SES-CD 14 Wochen nach Beginn der biologischen Behandlung definiert. Als sekundäre Variable wird die endoskopische Reaktion auch als Abnahme der SES-CD um ≥ 3 Punkte definiert (als klinisch signifikante endoskopische Verbesserung angesehen). Es besteht Konsens darüber, dass die Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung (und damit die Einstufung eines Patienten als primärer Non-Responder) nicht vor Woche 12–14 erfolgen sollte (bei Patienten, die mit Anti-TNFα-Medikamenten behandelt werden).
• Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wird das endoskopische Ansprechen als eine Abnahme des endoskopischen Mayo-Subscores um ≥ 1 Punkt 14 Wochen nach Beginn der biologischen Behandlung definiert.

Endoskopische Remission:

• Bei Patienten mit CD wird die endoskopische Remission als SES-CD ≤2, 14 Wochen nach Beginn der biologischen Behandlung, definiert.
• Bei Patienten mit UC wird die endoskopische Remission als endoskopischer Index ≤1, 14 Wochen nach Beginn der biologischen Behandlung definiert.

Klinische Tätigkeit:

• Bei Patienten mit Zöliakie wird diese anhand des Morbus Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) bewertet. Als klinische Remission gilt ein CDAI <150 Punkte 14 Wochen nach Beginn der biologischen Behandlung; und klinisches Ansprechen, Reduzierung des CDAI um 100 (R-100) oder 70 Punkte (R-70).
• Bei Patienten mit CU wird es anhand des partiellen Mayo-Index bewertet. Als klinische Remission gilt ein partieller Mayo-Index ≤2, wobei alle Scores (des partiellen Index) maximal 1 und ein Subscore der rektalen Blutung von 0 betragen, 14 Wochen nach Beginn der biologischen Behandlung; und klinisches Ansprechen, die Abnahme um 3 oder mehr Punkte (des Teilindex) im Vergleich zur Ausgangssituation.

Probengröße

Die Stichprobengröße für die Laboranalysen beträgt 30 in jeder der Untergruppen von Patienten: 1) CD, behandelt mit Anti-TNFα-Medikamenten; 2) Zöliakie, behandelt mit Vedolizumab; 3) CD mit Ustekinumab behandelt; 4) UC behandelt mit Anti-TNFα; 5) UC mit Vedolizumab behandelt. Da die Gesamtzahl der Patienten 150 beträgt, wird die Aufnahme für jedes der 17 teilnehmenden Zentren etwa 9 Patienten betragen, eine durchaus realisierbare Zahl im vorgegebenen Zeitrahmen. Es wird geschätzt, dass der Prozentsatz des endoskopischen Ansprechens (primärer Endpunkt) 30 % beträgt, sodass es in jeder Untergruppe 10 ansprechende Patienten und 20 Patienten mit Behandlungsversagen geben wird, eine ausreichende Zahl für die Bewertung von Biomarkern, die das Ansprechen vorhersagen. Darüber hinaus werden 30 gesunde Kontrollpersonen einbezogen, um die erzielten Ergebnisse bei IBD-Patienten zu vergleichen.

Entwicklung der Studie

Die vorliegende Studie ist in drei Besuche unterteilt: Besuch 1 vor Beginn der Behandlung; Besuch 2, 14 Wochen nach Beginn der Behandlung; und besuchen Sie das Ende des Studiums. Die Forscher werden ihr bewährtes Fachwissen aus früheren klinischen Studien nutzen, um alle Forschungszentren, die die Online-Plattform AEG-RedCap nutzen, zu koordinieren und zu überwachen. Vor Beginn der Studie werden allen Zentren Datenerfassungsformulare zur Verfügung gestellt. Die Gesamtdauer der Studie wird auf 3 Jahre geschätzt (20 Monate Aufnahme + 4 Monate Nachbeobachtung + 12 Monate für die Analyse).