Identificação de Biomarcadores Preditivos para Resposta a Terapias Biológicas na Doença Inflamatória Intestinal (BioIBD)

Fundo

A DII, incluindo DC e UC, é um distúrbio crônico de etiologia desconhecida que envolve uma resposta patológica do sistema imunológico, resultando em inflamação crônica do trato gastrointestinal. A DII geralmente afeta pacientes jovens, sendo uma doença altamente incapacitante. Infelizmente, a DII não tem tratamento atual, portanto, o objetivo terapêutico é manter o processo inflamatório sob controle, a fim de prevenir o aparecimento de sintomas e o desenvolvimento de complicações posteriores.

A complexidade e os custos associados ao tratamento da DII tornam-na uma doença muito relevante. Especificamente nos EUA, onde é uma das cinco doenças com maior carga social, com um custo anual de 1.700 milhões de dólares para os serviços de saúde. Na Europa, os custos anuais (diretos e indiretos) associados às DII ultrapassam os 25.000 milhões de euros. Juntos, isso destaca a importância estratégica da DII para a sociedade, incluindo os pacientes e o sistema de saúde.

A prevalência de DII é alta, afetando mais de 1,6 milhão de habitantes nos Estados Unidos e mais de 2,2 milhões na Europa. Por outro lado, sua incidência varia amplamente dependendo dos diferentes países. No entanto, de forma generalizada, está a aumentar rapidamente, provavelmente devido à "ocidentalização" dos estilos de vida. De fato, um grande estudo multicêntrico liderado pela instituição anfitriã sugere que a incidência atual é maior do que a descrita anteriormente.

Além disso, o custo associado ao diagnóstico e tratamento das DII está aumentando ao longo do tempo, seja pelos custos associados ao próprio tratamento, seja pela maior complexidade dos testes e ferramentas de diagnóstico a que esses pacientes são submetidos.

Apesar do uso cada vez mais frequente de drogas imunossupressoras, a necessidade de cirurgia devido a DII não mudou substancialmente nas últimas décadas. Tem sido sugerido que o início precoce do tratamento com imunossupressores e biológicos para induzir a remissão preveniria o aparecimento de complicações da doença. No entanto, essa estratégia amplamente aplicada levaria ao tratamento excessivo de pacientes que teriam um curso benigno da doença. Por outro lado, a estratégia de tratamento atual é semelhante em quase todos os pacientes com DII: começa, em geral, com as drogas menos agressivas, passando progressivamente para terapias mais potentes quando os tratamentos anteriores falharam. Dessa forma, muitas vezes se perde a janela de oportunidade para prevenir complicações em pacientes mais complexos. Assim, por não existirem fatores prognósticos que tenham se mostrado úteis na prática clínica, a escolha de um tratamento para cada paciente permanece empírica, adaptada de acordo com a evolução clínica e as dificuldades de cada caso.

Drogas anti-TNFα demonstraram ser eficazes na indução da remissão e manutenção da mesma em pacientes com DII. Em 2014, foi aprovado o uso do vedolizumabe, tanto para DC quanto para CU, cujos alvos terapêuticos são as integrinas α4β7. Em 2016, o ustequinumabe, direcionado contra a subunidade p40 compartilhada pelas interleucinas 12 e 23, foi aprovado em pacientes com DC, aumentando assim o arsenal terapêutico contra as DII. Todos esses medicamentos biológicos têm um alto custo e, portanto, representam um grande ônus econômico para os sistemas de saúde. No entanto, aproximadamente apenas um terço dos pacientes alcançará a remissão. Atualmente, a comunidade médica não possui critérios confiáveis ​​para selecionar quais pacientes se beneficiarão de qualquer um dos medicamentos mencionados acima. Assim, as variáveis ​​(epidemiológicas, clínicas, analíticas, etc.) usualmente utilizadas para prever a resposta dos pacientes à terapia biológica têm mostrado pouca utilidade. Portanto, é prioritário no estudo da DII a identificação das vias moleculares e celulares envolvidas no aparecimento da DII em cada paciente, de forma a fazer um uso mais racional dos recursos. Atingir esse objetivo nos permitirá indicar o tratamento mais adequado para cada indivíduo, evitando assim administrar medicamentos a pacientes que não responderão (o que implica em uso inadequado de recursos e risco injustificado de efeitos adversos).

A identificação de biomarcadores com capacidade de predizer a resposta clínica a medicamentos biológicos é, portanto, uma área de grande interesse. Nesse contexto, as técnicas "ômicas" permitem pesquisas massivas em vários níveis, incluindo DNA (genômica) e suas modificações (epigenoma), RNA (transcriptoma), proteínas (proteoma), composição bacteriana (microbioma), etc. Este projeto pretende aprofundar esta vertente através da utilização de 2 abordagens massivas de última geração que irão identificar as vias de sinalização (proteómica) e os subconjuntos de células imunitárias (citometria de massa) envolvidos na resposta a fármacos biológicos. Em última análise, isso levará à identificação, de maneira imparcial, de novos biomarcadores preditivos para resposta a terapias biológicas em DII.

População do estudo

• Grupo 1: Pacientes com DII que iniciarão tratamento com medicamento biológico a critério médico no contexto da prática clínica usual.
• Grupo 2: Indivíduos sem DII nos quais uma ileocolonoscopia é realizada e é normal.

Definições

Atividade endoscópica:

• Em pacientes com DC, será avaliado por meio do Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease (SES-CD); A atividade endoscópica será considerada quando o SES-CD for ≥3. Nos pacientes operados, ou naqueles em que a exploração endoscópica é incompleta, o SES-CD será calculado de acordo com os segmentos exploráveis, considerando o critério de atividade descrito anteriormente.
• Em pacientes com CU, será avaliado pelo subescore endoscópico de Mayo; atividade endoscópica será considerada como ≥2.
• A avaliação da atividade endoscópica será realizada centralmente através do envio de imagens endoscópicas anônimas.

Resposta endoscópica (endpoint principal):

• Em pacientes com DC, a resposta endoscópica será definida como uma diminuição >50% no SES-CD14 semanas após o início do tratamento biológico. Como variável secundária, a resposta endoscópica também será definida como uma diminuição ≥3 pontos no SES-CD (considerada como uma melhora endoscópica clinicamente significativa). Há consenso de que a avaliação da resposta ao tratamento (e, portanto, a consideração de um paciente como não respondedor primário) não deve ser realizada antes da semana 12-14 (em pacientes tratados com drogas anti-TNFα).
• Em pacientes com UC, a resposta endoscópica será definida como uma diminuição de ≥1 ponto na subpontuação endoscópica de Mayo 14 semanas após o início do tratamento biológico.

Remissão endoscópica:

• Em pacientes com DC, a remissão endoscópica será definida como SES-CD ≤2, 14 semanas após o início do tratamento biológico.
• Em pacientes com UC, a remissão endoscópica será definida como um subscrito endoscópico ≤1, 14 semanas após o início do tratamento biológico.

Atividade clínica:

• Em pacientes com DC, será avaliado pelo Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI). Será considerada remissão clínica CDAI <150 pontos 14 semanas após o início do tratamento biológico; e resposta clínica, redução do CDAI em 100 (R-100) ou 70 pontos (R-70).
• Em pacientes com CU será avaliado pelo índice de Mayo parcial. Será considerada remissão clínica um índice de Mayo parcial ≤2, com todos os escores (do índice parcial) de no máximo 1 e com subescore de sangramento retal de 0, 14 semanas após o início do tratamento biológico; e resposta clínica, a diminuição de 3 ou mais pontos (do índice parcial) em relação à situação basal.

Tamanho da amostra

O tamanho da amostra para as análises laboratoriais será de 30 em cada um dos subgrupos de pacientes: 1) DC tratados com drogas anti-TNFα; 2) DC tratada com vedolizumabe; 3) DC tratada com ustequinumabe; 4) UC tratada com anti-TNFα; 5) CU tratada com vedolizumabe. Como o número total de pacientes é de 150, a inclusão para cada um dos 17 centros participantes será de aproximadamente 9 pacientes, número perfeitamente viável no prazo alocado. Estima-se que a porcentagem de resposta endoscópica (endpoint primário) seja de 30%, portanto, em cada subgrupo haverá 10 pacientes responsivos e 20 pacientes com falha terapêutica, número adequado para a avaliação de biomarcadores preditores de resposta. Além disso, 30 controles saudáveis ​​serão incluídos para comparar os resultados obtidos nos pacientes com DII.

Desenvolvimento do estudo

O presente estudo está organizado em 3 visitas: visita 1, antes de iniciar o tratamento; visita 2, 14 semanas após o início do tratamento; e visite o final do estudo. Os investigadores usarão sua experiência comprovada em ensaios clínicos anteriores para coordenar e monitorar todos os centros de pesquisa usando a plataforma online AEG-RedCap. Os formulários de coleta de dados serão fornecidos a todos os centros antes do início do estudo. A duração total do estudo é estimada em 3 anos (20 meses de inclusão + 4 meses de acompanhamento + 12 meses para análise).