炎症性腸疾患における生物学的療法に対する反応を予測するバイオマーカーの同定 (BioIBD)

バックグラウンド

CD および UC を含む IBD は、免疫系の病理学的反応が関与し、胃腸管の慢性炎症を引き起こす原因不明の慢性疾患です。 IBD は一般に若い患者に影響を及ぼし、高度に身体障害を引き起こす病気です。 残念ながら、IBDには現在の治療法がありません。そのため、治療目標は、症状の発症やさらなる合併症の発症を防ぐために炎症プロセスを制御下に保つことです。

IBD の治療は複雑で費用がかかるため、非常に関連性の高い疾患となっています。 特に米国では、最も社会的負担が大きい5つの病気の1つであり、医療サービスに年間17億ドルの費用がかかっています。 ヨーロッパでは、IBD に関連する年間コスト (直接的および間接的) は 250 億ユーロを超えています。 これらを総合すると、患者と医療システムの両方を含む社会にとって、IBD の戦略的重要性が浮き彫りになります。

IBD の有病率は高く、米国では 160 万人以上、ヨーロッパでは 220 万人以上が罹患しています。 一方で、その発生率は国によって大きく異なります。 それにも関わらず、一般的には生活様式の「欧米化」の影響か、急速に増加しています。 実際、ホスト機関が主導する大規模な多施設研究は、現在の発生率が以前に報告されているよりも高いことを示唆しています。

さらに、IBDの診断と治療に関連するコストは、治療自体に関連するコスト、またはこれらの患者が受ける診断検査とツールの複雑さのいずれかにより、時間の経過とともに増加しています。

免疫抑制剤の使用がますます頻繁になっているにもかかわらず、IBDによる手術の必要性はここ数十年間実質的に変わっていません。 寛解を誘導するための免疫抑制剤や生物学的製剤による治療を早期に開始すれば、病気の合併症の発症を防ぐことが示唆されています。 しかし、この広く適用されている戦略は、良性の経過をたどるであろう患者の過剰治療につながる可能性があります。 一方、現在の治療戦略は、ほぼすべての IBD 患者で同様です。一般に、攻撃性の低い薬剤から開始し、以前の治療が失敗した場合には、徐々により強力な治療法に移行します。 このようにして、より複雑な患者の合併症を防ぐ機会が失われることがよくあります。 したがって、臨床現場で有用であると証明された予後因子がないため、各患者に対する治療法の選択は依然として経験に基づいており、各症例の臨床展開と困難に応じて適応されています。

抗ＴＮＦα薬は、ＩＢＤ患者における寛解の誘導とその維持に有効であることが示されている。 2014年、α4β7インテグリンを治療標的とするCDとUCの両方に対するベドリズマブの使用が承認された。 2016年、インターロイキン12と23が共有するp40サブユニットを標的とするウステキヌマブがCD患者で承認され、IBDに対する治療薬が増加した。 これらの生物学的医薬品はいずれも高価であるため、医療システムにとって大きな経済的負担となります。 しかし、寛解を達成できるのは患者の約 3 分の 1 だけです。 現在、医学界には、上記の薬剤のいずれかがどの患者に利益をもたらすかを選択するための信頼できる基準がありません。 したがって、生物学的療法に対する患者の反応を予測するために通常使用される変数（疫学、臨床、分析など）は、ほとんど有用性を示していません。 したがって、リソースをより合理的に使用するために、各患者の IBD の発症に関与する分子および細胞経路を同定することが IBD の研究の優先事項です。 この目標を達成することで、各個人に最も適切な治療法を示すことができるようになり、反応しない患者への薬剤投与（これはリソースの不適切な使用と副作用の不当なリスクを意味します）を避けることができます。

したがって、生物学的製剤に対する臨床反応を予測できるバイオマーカーの同定は、非常に興味深い分野です。 これに関連して、「オミック」技術により、DNA (ゲノミクス) とその修飾 (エピゲノム)、RNA (トランスクリプトーム)、タンパク質 (プロテオーム)、細菌組成 (マイクロバイオーム) など、さまざまなレベルでの大規模な検索が可能になります。 このプロジェクトは、生物学的薬物への反応に関与するシグナル伝達経路（プロテオミクス）と免疫細胞サブセット（マスサイトメトリー）を特定する2つの大規模な最終世代アプローチの使用を通じて、この側面を深めることを目的としています。 これは最終的に、公平な方法で、IBDにおける生物学的療法に対する反応を予測する新規バイオマーカーの同定につながるだろう。

調査対象母集団

• グループ 1: 通常の臨床診療において、医学的基準に従って生物学的製剤による治療を開始する IBD 患者。
• グループ 2: IBD を有しておらず、回腸結腸内視鏡検査が実施され、正常である個人。

定義

内視鏡活動:

• CD 患者の場合、クローン病の簡易内視鏡活動スコア (SES-CD) を使用して評価されます。 SES-CD が 3 以上の場合、内視鏡活動が考慮されます。 手術を受けた患者、または内視鏡による探索が不完全な患者の場合、SES-CD は、前述の活動基準を考慮して、探索可能なセグメントに従って計算されます。
• UC患者の場合、メイヨー内視鏡サブスコアによって評価されます。内視鏡活動度は 2 以上とみなします。
• 内視鏡活動の評価は、匿名化された内視鏡画像を送信することで一元的に実行されます。

内視鏡反応（主要評価項目）：

• CD患者の場合、内視鏡反応は生物学的治療開始後4週間でSES-CD14が50%を超える減少として定義されます。 二次変数として、内視鏡反応は、SES-CD の 3 ポイント以上の減少としても定義されます (臨床的に有意な内視鏡的改善とみなされる)。 治療に対する反応の評価（したがって、患者を主要な非反応者として考慮すること）は、（抗TNFα薬で治療された患者の場合）12～14週目より前に実施すべきではないということでコンセンサスが得られている。
• UC患者において、内視鏡反応は、生物学的治療開始後14週間のMayo内視鏡サブスコアの1ポイント以上の減少として定義されます。

内視鏡的寛解:

• CD 患者の場合、内視鏡的寛解は生物学的治療開始後 14 週間の SES-CD ≤ 2 として定義されます。
• UC患者では、内視鏡的寛解は生物学的治療開始後14週間以内の内視鏡的下付値として定義されます。

臨床活動:

• CD 患者の場合、クローン病活動性指数 (CDAI) を使用して評価されます。 臨床的寛解は、生物学的製剤による治療開始から 14 週間後の CDAI <150 ポイントとしてみなされます。臨床反応、CDAI の 100 ポイント (R-100) または 70 ポイント (R-70) の減少。
• UC 患者の場合、部分メイヨー指数によって評価されます。 臨床寛解は、部分メイヨー指数 ≤ 2、（部分指数の）すべてのスコアが最大 1、生物学的治療開始後 14 週間の直腸出血のサブスコアが 0 であるとみなされます。臨床反応、ベースライン状況と比較した（部分指数の）3 ポイント以上の減少。

サンプルサイズ

臨床検査のサンプルサイズは、患者のサブグループごとに 30 人になります。 1) 抗 TNFα 薬で治療された CD。 2) ベドリズマブで治療されたCD。 3) ウステキヌマブで治療されたCD。 ４）抗ＴＮＦαで治療されたＵＣ。 5) ベドリズマブで治療されたUC。 患者の総数は 150 人であるため、参加している 17 施設のそれぞれに含まれる患者は約 9 人となり、割り当てられた期間内で完全に実行可能な数字となります。 内視鏡反応の割合（主要評価項目）は 30% であると推定されているため、各サブグループには反応した患者 10 名と治療失敗の患者 20 名が存在し、これは反応の予測因子であるバイオマーカーを評価するのに十分な数です。 さらに、IBD 患者で得られた結果を比較するために、30 人の健康な対照も含めます。

研究の発展

本研究は 3 回の来院で構成されています。1 回目は治療開始前です。訪問 2、治療開始後 14 週間。そして学習の終わりを訪れます。 研究者らは、これまでの臨床試験で実証された専門知識を活用し、オンラインの AEG-RedCap プラットフォームを使用してすべての研究センターを調整および監視します。 データ収集フォームは、研究を開始する前にすべてのセンターに提供されます。 研究の全体的な期間は 3 年と推定されます (20 か月の調査 + 4 か月の追跡 + 12 か月の分析)。