Identificazione di biomarcatori predittivi per la risposta alle terapie biologiche nella malattia infiammatoria intestinale (BioIBD)

Sfondo

L'IBD, inclusi CD e CU, è una malattia cronica di eziologia sconosciuta che comporta una risposta patologica del sistema immunitario, con conseguente infiammazione cronica del tratto gastrointestinale. L'IBD colpisce generalmente i pazienti giovani, essendo una malattia altamente invalidante. Purtroppo l'IBD non ha attualmente un trattamento, quindi l'obiettivo terapeutico è quello di tenere sotto controllo il processo infiammatorio al fine di prevenire l'insorgenza di sintomi e lo sviluppo di ulteriori complicanze.

La complessità e i costi associati al trattamento dell'IBD ne fanno una malattia molto rilevante. In particolare negli USA, dove è una delle cinque malattie a maggior carico sociale, con un costo annuo di 1.700 milioni di dollari per i servizi sanitari. In Europa, i costi annuali (diretti e indiretti) associati all'IBD superano i 25.000 milioni di euro. Insieme, questo evidenzia l'importanza strategica dell'IBD per la società, inclusi sia i pazienti che il sistema sanitario.

La prevalenza di IBD è alta e colpisce più di 1,6 milioni di abitanti negli Stati Uniti e più di 2,2 milioni in Europa. D'altra parte, la sua incidenza varia notevolmente a seconda dei diversi paesi. Tuttavia, in generale, è in rapido aumento, probabilmente a causa dell'“occidentalizzazione” degli stili di vita. In effetti, un ampio studio multicentrico condotto dall'istituzione ospitante suggerisce che l'attuale incidenza è maggiore di quanto descritto in precedenza.

Inoltre, il costo associato alla diagnosi e al trattamento delle IBD è in aumento nel tempo, vuoi per i costi associati al trattamento stesso, vuoi per la maggiore complessità degli esami diagnostici e degli strumenti a cui questi pazienti sono sottoposti.

Nonostante l'uso sempre più frequente di farmaci immunosoppressori, la necessità di interventi chirurgici per IBD non è sostanzialmente cambiata negli ultimi decenni. È stato suggerito che l'inizio precoce del trattamento con immunosoppressori e farmaci biologici per indurre la remissione impedirebbe l'insorgenza di complicanze della malattia. Tuttavia, questa strategia ampiamente applicata porterebbe a un trattamento eccessivo di pazienti che avrebbero avuto un decorso benigno della malattia. D'altra parte, l'attuale strategia terapeutica è simile in quasi tutti i pazienti con IBD: si inizia, in generale, con i farmaci meno aggressivi, passando progressivamente a terapie più potenti quando i trattamenti precedenti hanno fallito. In questo modo, spesso si perde la finestra di opportunità per prevenire le complicanze nei pazienti più complessi. Pertanto, poiché non esistono fattori prognostici che si sono dimostrati utili nella pratica clinica, la selezione di un trattamento per ciascun paziente rimane empirica, adattata in base all'evoluzione clinica e alle difficoltà di ciascun caso.

I farmaci anti-TNFα si sono dimostrati efficaci per l'induzione della remissione e il suo mantenimento nei pazienti con IBD. Nel 2014 è stato approvato l'uso di vedolizumab, sia per MC che per CU, i cui bersagli terapeutici sono le integrine α4β7. Nel 2016 ustekinumab, diretto contro la subunità p40 condivisa dalle interleuchine 12 e 23, è stato approvato nei pazienti con CD, aumentando così l'arsenale terapeutico contro le IBD. Tutti questi farmaci biologici hanno un costo elevato, quindi rappresentano un grosso onere economico per i sistemi sanitari. Tuttavia, circa solo un terzo dei pazienti raggiungerà la remissione. Al momento, la comunità medica non dispone di criteri affidabili per selezionare quali pazienti trarranno beneficio da uno qualsiasi dei suddetti farmaci. Pertanto, le variabili (epidemiologiche, cliniche, analitiche, ecc.) solitamente utilizzate per prevedere la risposta dei pazienti alla terapia biologica hanno mostrato scarsa utilità. Pertanto, è una priorità nello studio dell'IBD l'identificazione di quei percorsi molecolari e cellulari coinvolti nell'insorgenza dell'IBD in ciascun paziente, al fine di fare un uso più razionale delle risorse. Il raggiungimento di tale obiettivo ci consentirà di indicare a ciascun individuo il trattamento più appropriato, evitando quindi di somministrare farmaci a pazienti che non rispondono (il che implica un uso inadeguato delle risorse e un rischio ingiustificato di effetti avversi).

L'identificazione di biomarcatori con capacità di predire la risposta clinica ai farmaci biologici è, quindi, un'area di grande interesse. In questo contesto, le tecniche "omiche" consentono ricerche massicce a vari livelli, tra cui DNA (genomica) e sue modificazioni (epigenoma), RNA (trascrittoma), proteine ​​(proteoma), composizione batterica (microbioma), ecc. Questo progetto mira ad approfondire questo aspetto attraverso l'utilizzo di 2 approcci massivi di ultima generazione che identificheranno le vie di segnalazione (proteomica) ei sottogruppi di cellule immunitarie (citometria di massa) coinvolte nella risposta ai farmaci biologici. Ciò alla fine porterà all'identificazione, in modo imparziale, di nuovi biomarcatori predittivi per la risposta alle terapie biologiche nell'IBD.

Popolazione di studio

• Gruppo 1: Pazienti con IBD che inizieranno il trattamento con un farmaco biologico secondo criteri medici nel contesto della normale pratica clinica.
• Gruppo 2: individui senza IBD in cui viene eseguita un'ileocolonscopia ed è normale.

Definizioni

Attività endoscopica:

• Nei pazienti con CD, sarà valutato utilizzando il punteggio di attività endoscopica semplificata per la malattia di Crohn (SES-CD); L'attività endoscopica sarà presa in considerazione quando il SES-CD è ≥3. Nei pazienti operati, o in quelli in cui l'esplorazione endoscopica è incompleta, il SES-CD sarà calcolato in base ai segmenti esplorabili, tenendo conto del criterio di attività precedentemente descritto.
• Nei pazienti con CU, sarà valutato dal punteggio secondario endoscopico di Mayo; l'attività endoscopica sarà considerata ≥2.
• La valutazione dell'attività endoscopica sarà effettuata centralmente mediante l'invio di immagini endoscopiche anonime.

Risposta endoscopica (endpoint principale):

• Nei pazienti con CD, la risposta endoscopica sarà definita come una riduzione >50% delle settimane SES-CD14 dopo l'inizio del trattamento biologico. Come variabile secondaria, la risposta endoscopica sarà anche definita come una diminuzione ≥3 punti del SES-CD (considerato come un miglioramento endoscopico clinicamente significativo). Vi è consenso sul fatto che la valutazione della risposta al trattamento (e quindi la considerazione di un paziente come non-responder primario) non debba essere eseguita prima della settimana 12-14 (nei pazienti trattati con farmaci anti-TNFα).
• Nei pazienti con CU, la risposta endoscopica sarà definita come una diminuzione di ≥1 punto nel punteggio secondario endoscopico Mayo 14 settimane dopo l'inizio del trattamento biologico.

Remissione endoscopica:

• Nei pazienti con CD, la remissione endoscopica sarà definita come SES-CD ≤2, 14 settimane dopo l'inizio del trattamento biologico.
• Nei pazienti con CU, la remissione endoscopica sarà definita come un pedice endoscopico ≤1, 14 settimane dopo l'inizio del trattamento biologico.

Attività clinica:

• Nei pazienti con CD, sarà valutato utilizzando l'indice di attività della malattia di Crohn (CDAI). La remissione clinica sarà considerata come CDAI <150 punti 14 settimane dopo l'inizio del trattamento biologico; e risposta clinica, riduzione del CDAI di 100 (R-100) o 70 punti (R-70).
• Nei pazienti con CU sarà valutato dall'indice di Mayo parziale. La remissione clinica sarà considerata come un indice di Mayo parziale ≤2, con tutti i punteggi (dell'indice parziale) di 1 come massimo e con un sottopunteggio di sanguinamento rettale di 0, 14 settimane dopo l'inizio del trattamento biologico; e risposta clinica, la diminuzione di 3 o più punti (dell'indice parziale) rispetto alla situazione di base.

Misura di prova

La dimensione del campione per le analisi di laboratorio sarà di 30 in ciascuno dei sottogruppi di pazienti: 1) MC trattati con farmaci anti-TNFα; 2) MC trattata con vedolizumab; 3) MC trattata con ustekinumab; 4) CU trattata con anti-TNFα; 5) CU trattata con vedolizumab. Poiché il numero totale di pazienti è 150, l'inclusione per ciascuno dei 17 centri partecipanti sarà di circa 9 pazienti, una cifra perfettamente valida nei tempi assegnati. Si stima che la percentuale di risposta endoscopica (endpoint primario) sia del 30% quindi in ogni sottogruppo ci saranno 10 pazienti rispondenti e 20 pazienti con fallimento del trattamento, un numero adeguato per la valutazione dei biomarcatori predittori di risposta. Inoltre, saranno inclusi 30 controlli sani per confrontare i risultati ottenuti nei pazienti con IBD.

Sviluppo dello studio

Il presente studio è organizzato in 3 visite: visita 1, prima di iniziare il trattamento; visita 2, a 14 settimane dall'inizio del trattamento; e visitare la fine dello studio. I ricercatori utilizzeranno la loro comprovata esperienza in precedenti studi clinici per coordinare e monitorare tutti i centri di ricerca utilizzando la piattaforma online AEG-RedCap. I moduli per la raccolta dei dati saranno forniti a tutti i centri prima dell'inizio dello studio. La durata complessiva dello studio è stimata in 3 anni (20 mesi di inclusione + 4 mesi di follow-up + 12 mesi di analisi).