Identificación de biomarcadores predictivos de respuesta a terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal (BioIBD)

Fondo

La EII, incluidas la EC y la CU, es un trastorno crónico de etiología desconocida que implica una respuesta patológica del sistema inmunológico, lo que resulta en una inflamación crónica del tracto gastrointestinal. La EII afecta generalmente a pacientes jóvenes, siendo una enfermedad altamente incapacitante. Desafortunadamente, la EII no tiene tratamiento actual, por lo que el objetivo terapéutico es mantener el proceso inflamatorio bajo control para prevenir la aparición de síntomas y el desarrollo de complicaciones posteriores.

La complejidad y los costes asociados al tratamiento de la EII la convierten en una enfermedad muy relevante. Concretamente en EE.UU., donde es una de las cinco enfermedades con mayor carga social, con un coste anual de 1.700 millones de dólares por servicios sanitarios. En Europa, los costes anuales (directos e indirectos) asociados a la EII superan los 25.000 millones de euros. En conjunto, esto destaca la importancia estratégica de la EII para la sociedad, incluidos los pacientes y el sistema de salud.

La prevalencia de la EII es alta y afecta a más de 1,6 millones de habitantes en los EE. UU. y a más de 2,2 millones en Europa. Por otro lado, su incidencia varía mucho dependiendo de los distintos países. Sin embargo, de manera generalizada, está aumentando rápidamente, probablemente debido a la "occidentalización" de los estilos de vida. De hecho, un gran estudio multicéntrico dirigido por la institución anfitriona sugiere que la incidencia actual es mayor que la descrita anteriormente.

Además, el coste asociado al diagnóstico y tratamiento de la EII va aumentando con el tiempo, ya sea por los costes asociados al propio tratamiento o por la mayor complejidad de las pruebas y herramientas diagnósticas a las que se ven sometidos estos pacientes.

A pesar del uso cada vez más frecuente de fármacos inmunosupresores, la necesidad de cirugía por EII no ha cambiado sustancialmente en las últimas décadas. Se ha sugerido que el inicio temprano del tratamiento con inmunosupresores y biológicos para inducir la remisión evitaría la aparición de complicaciones de la enfermedad. Sin embargo, esta estrategia ampliamente aplicada conduciría a un sobretratamiento de pacientes que habrían tenido un curso benigno de la enfermedad. Por otro lado, la estrategia de tratamiento actual es similar en casi todos los pacientes con EII: comienza, en general, con los fármacos menos agresivos, pasando progresivamente a terapias más potentes cuando los tratamientos anteriores han fracasado. De esta manera, muchas veces se pierde la ventana de oportunidad para prevenir complicaciones en pacientes más complejos. Así, al no existir factores pronósticos que hayan demostrado su utilidad en la práctica clínica, la selección de un tratamiento para cada paciente sigue siendo empírica, adaptada según la evolución clínica y las dificultades de cada caso.

Los fármacos anti-TNFα han demostrado ser efectivos para la inducción de la remisión y el mantenimiento de la misma en pacientes con EII. En 2014 se aprobó el uso de vedolizumab, tanto en EC como en CU, cuyas dianas terapéuticas son las integrinas α4β7. En 2016, ustekinumab, dirigido contra la subunidad p40 compartida por las interleucinas 12 y 23, fue aprobado en pacientes con EC, aumentando así el arsenal terapéutico contra la EII. Todos estos medicamentos biológicos tienen un costo elevado, por lo que suponen una gran carga económica para los sistemas de salud. Sin embargo, aproximadamente solo un tercio de los pacientes logrará la remisión. En la actualidad, la comunidad médica no dispone de criterios fiables para seleccionar qué pacientes se beneficiarán de alguno de los fármacos mencionados. Así, las variables (epidemiológicas, clínicas, analíticas, etc.) habitualmente utilizadas para predecir la respuesta de los pacientes a la terapia biológica han mostrado poca utilidad. Por tanto, es una prioridad en el estudio de la EII la identificación de aquellas vías moleculares y celulares implicadas en la aparición de la EII en cada paciente, con el fin de hacer un uso más racional de los recursos. Alcanzar ese objetivo nos permitirá indicar el tratamiento más adecuado a cada individuo, evitando así administrar fármacos a pacientes que no responden (lo que implica un uso inadecuado de recursos y un riesgo injustificado de efectos adversos).

La identificación de biomarcadores con capacidad de predecir la respuesta clínica a fármacos biológicos es, por tanto, un área de gran interés. En este contexto, las técnicas "ómicas" permiten realizar búsquedas masivas a varios niveles, incluyendo ADN (genómica) y sus modificaciones (epigenoma), ARN (transcriptoma), proteínas (proteoma), composición bacteriana (microbioma), etc. Este proyecto pretende profundizar en este aspecto mediante el uso de 2 enfoques masivos de última generación que identificarán las rutas de señalización (proteómica) y los subconjuntos de células inmunitarias (citometría de masas) implicadas en la respuesta a fármacos biológicos. En última instancia, esto conducirá a la identificación, de manera imparcial, de nuevos biomarcadores predictivos para la respuesta a las terapias biológicas en la EII.

Población de estudio

• Grupo 1: Pacientes con EII que iniciarán tratamiento con un fármaco biológico según criterio médico en el contexto de la práctica clínica habitual.
• Grupo 2: Individuos sin EII en quienes se realiza una ileocolonoscopia y es normal.

Definiciones

Actividad endoscópica:

• En pacientes con EC, se evaluará mediante el Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease (SES-CD); Se considerará actividad endoscópica cuando el SES-CD sea ≥3. En pacientes operados, o en aquellos en los que la exploración endoscópica sea incompleta, el SES-CD se calculará según los segmentos explorables, considerando el criterio de actividad descrito anteriormente.
• En pacientes con CU se evaluará mediante el sub-puntaje endoscópico de Mayo; se considerará actividad endoscópica ≥2.
• La valoración de la actividad endoscópica se realizará de forma centralizada mediante el envío de imágenes endoscópicas anonimizadas.

Respuesta endoscópica (punto final principal):

• En pacientes con EC, la respuesta endoscópica se definirá como una disminución > 50% del SES-CD a las 14 semanas de iniciado el tratamiento biológico. Como variable secundaria, la respuesta endoscópica también se definirá como una disminución ≥3 puntos en el SES-CD (considerado como una mejoría endoscópica clínicamente significativa). Existe consenso en que la evaluación de la respuesta al tratamiento (y por tanto la consideración de un paciente como no respondedor primario) no debe realizarse antes de la semana 12-14 (en pacientes tratados con fármacos anti-TNFα).
• En pacientes con CU, la respuesta endoscópica se definirá como una disminución de ≥ 1 punto en el subíndice endoscópico de Mayo a las 14 semanas de iniciado el tratamiento biológico.

Remisión endoscópica:

• En pacientes con EC, la remisión endoscópica se definirá como un SES-CD ≤ 2, 14 semanas después de iniciar el tratamiento biológico.
• En pacientes con CU, la remisión endoscópica se definirá como un subíndice endoscópico ≤ 1, 14 semanas después de iniciar el tratamiento biológico.

Actividad clínica:

• En pacientes con EC se evaluará mediante el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI). Se considerará remisión clínica un CDAI < 150 puntos a las 14 semanas de iniciado el tratamiento biológico; y respuesta clínica, reducción de CDAI en 100 (R-100) o 70 puntos (R-70).
• En pacientes con CU se evaluará mediante el índice de Mayo parcial. Se considerará remisión clínica un índice de Mayo parcial ≤ 2, con todas las puntuaciones (del índice parcial) de 1 como máximo y con una subpuntuación de rectorragia de 0, 14 semanas después de iniciado el tratamiento biológico; y respuesta clínica, la disminución de 3 o más puntos (del índice parcial) con respecto a la situación basal.

Tamaño de la muestra

El tamaño de la muestra para las analíticas de laboratorio será de 30 en cada uno de los subgrupos de pacientes: 1) EC tratados con fármacos anti-TNFα; 2) EC tratada con vedolizumab; 3) EC tratada con ustekinumab; 4) CU tratada con anti-TNFα; 5) CU tratada con vedolizumab. Dado que el número total de pacientes es de 150, la inclusión por cada uno de los 17 centros participantes será de aproximadamente 9 pacientes, una cifra perfectamente viable en el plazo asignado. Se estima que el porcentaje de respuesta endoscópica (variable principal) es del 30% por lo que en cada subgrupo habrá 10 pacientes respondedores y 20 pacientes con fracaso al tratamiento, número adecuado para la evaluación de biomarcadores predictores de respuesta. Además, se incluirán 30 controles sanos para comparar los resultados obtenidos en los pacientes con EII.

Desarrollo del estudio

El presente estudio está organizado en 3 visitas: visita 1, previa al inicio del tratamiento; visita 2, a las 14 semanas de iniciado el tratamiento; y visita fin de estudios. Los investigadores utilizarán su experiencia comprobada en ensayos clínicos anteriores para coordinar y monitorear todos los centros de investigación utilizando la plataforma en línea AEG-RedCap. Se facilitarán formularios de recogida de datos a todos los centros antes de iniciar el estudio. La duración global del estudio se estima en 3 años (20 meses de inclusión + 4 meses de seguimiento + 12 meses de análisis).