Ennakoivien biomarkkerien tunnistaminen tulehduksellisen suolistosairauden biologisiin hoitoihin (BioIBD)

Tausta

IBD, mukaan lukien CD ja UC, on krooninen sairaus, jonka etiologiaa ei tunneta ja johon liittyy immuunijärjestelmän patologinen vaste, joka johtaa krooniseen maha-suolikanavan tulehdukseen. IBD vaikuttaa yleensä nuoriin potilaisiin, koska se on erittäin vammauttava sairaus. Valitettavasti IBD:llä ei ole nykyistä hoitoa, joten terapeuttisena tavoitteena on pitää tulehdusprosessi hallinnassa oireiden ilmaantumisen ja lisäkomplikaatioiden syntymisen estämiseksi.

IBD:n hoidon monimutkaisuus ja kustannukset tekevät siitä erittäin merkityksellisen taudin. Erityisesti USA:ssa, jossa se on yksi viidestä suurimmasta sosiaalisesta taakasta aiheuttavasta taudista, jonka terveyspalvelut maksavat vuosittain 1 700 miljoonaa dollaria. Euroopassa IBD:hen liittyvät vuotuiset kustannukset (suorat ja epäsuorat) ylittävät 25 000 miljoonaa euroa. Yhdessä tämä korostaa IBD:n strategista merkitystä yhteiskunnalle, myös potilaille ja terveydenhuoltojärjestelmälle.

IBD:n esiintyvyys on korkea, ja se vaikuttaa yli 1,6 miljoonaan asukkaaseen Yhdysvalloissa ja yli 2,2 miljoonaan Euroopassa. Toisaalta sen esiintyvyys vaihtelee suuresti maittain. Siitä huolimatta, yleisellä tavalla, se kasvaa nopeasti, luultavasti elämäntapojen "länsistymisen" vuoksi. Itse asiassa isäntälaitoksen johtama laaja monikeskustutkimus viittaa siihen, että nykyinen ilmaantuvuus on suurempi kuin aiemmin on kuvattu.

Lisäksi IBD:n diagnosointiin ja hoitoon liittyvät kustannukset kasvavat ajan myötä joko itse hoitoon liittyvien kustannusten vuoksi tai johtuen näiden potilaiden diagnostisten testien ja työkalujen monimutkaisemmista.

Immunosuppressiivisten lääkkeiden yleistymisestä huolimatta IBD:n aiheuttama leikkauksen tarve ei ole olennaisesti muuttunut viime vuosikymmeninä. On ehdotettu, että immunosuppressanttien ja biologisten lääkkeiden hoidon varhainen aloittaminen remission aikaansaamiseksi estäisi taudin komplikaatioiden syntymisen. Tämä laajasti käytetty strategia johtaisi kuitenkin sellaisten potilaiden ylihoitoon, joilla taudin kulku olisi ollut hyvänlaatuinen. Toisaalta nykyinen hoitostrategia on samanlainen lähes kaikilla IBD-potilailla: se aloitetaan yleensä vähemmän aggressiivisilla lääkkeillä ja siirrytään asteittain tehokkaampiin hoitoihin, kun aiemmat hoidot ovat epäonnistuneet. Tällä tavoin usein menetetään mahdollisuus estää komplikaatioita monimutkaisemmilla potilailla. Näin ollen, koska kliinisessä käytännössä hyödyllisiksi osoittautuneita prognostisia tekijöitä ei ole, hoidon valinta kullekin potilaalle pysyy empiirisenä, joka mukautetaan kunkin tapauksen kliinisen kehityksen ja vaikeuksien mukaan.

Anti-TNFa-lääkkeiden on osoitettu olevan tehokkaita remission indusoinnissa ja sen ylläpitämisessä potilailla, joilla on IBD. Vuonna 2014 vedolitsumabin käyttö hyväksyttiin sekä CD- että UC-tautiin, joiden terapeuttisia kohteita ovat α4β7-integriinit. Vuonna 2016 interleukiinien 12 ja 23 yhteistä p40-alayksikköä vastaan ​​suunnattu ustekinumabi hyväksyttiin CD-potilaille, mikä lisäsi terapeuttista arsenaalia IBD:tä vastaan. Kaikki nämä biologiset lääkkeet ovat kalliita, joten ne muodostavat suuren taloudellisen taakan terveydenhuoltojärjestelmille. Kuitenkin vain noin kolmasosa potilaista saavuttaa remission. Tällä hetkellä lääketieteellisellä yhteisöllä ei ole luotettavia kriteerejä sen valitsemiseksi, ketkä potilaat hyötyvät jostakin edellä mainituista lääkkeistä. Näin ollen muuttujat (epidemiologiset, kliiniset, analyyttiset jne.), joita tavallisesti käytetään ennustamaan potilaiden vastetta biologiseen hoitoon, ovat osoittautuneet vain vähän hyödyllisiksi. Siksi IBD:n tutkimuksessa on ensisijaisen tärkeää tunnistaa ne molekyyli- ja solureitit, jotka osallistuvat IBD:n puhkeamiseen jokaisessa potilaassa, jotta resursseja voidaan käyttää järkevämmin. Tämän tavoitteen saavuttaminen antaa meille mahdollisuuden osoittaa kullekin yksilölle sopivin hoito, jolloin vältetään lääkkeiden antamista potilaille, jotka eivät reagoi (mikä tarkoittaa resurssien riittämätöntä käyttöä ja perusteetonta haittavaikutusten riskiä).

Biomarkkerien tunnistaminen, joilla on kyky ennustaa kliinistä vastetta biologisille lääkkeille, on siksi erittäin kiinnostava alue. Tässä yhteydessä "omic"-tekniikat mahdollistavat massiiviset haut eri tasoilla, mukaan lukien DNA (genomiikka) ja sen modifikaatiot (epigenomi), RNA (transkriptomi), proteiinit (proteomi), bakteerikoostumus (mikrobiomi) jne. Tämän projektin tavoitteena on syventää tätä näkökohtaa käyttämällä kahta massiivista viimeisen sukupolven lähestymistapaa, jotka tunnistavat signalointireitit (proteomiikka) ja immuunisolujen alajoukot (massasytometria), jotka liittyvät biologisten lääkkeiden vasteeseen. Tämä johtaa viime kädessä uusien ennustavien biomarkkerien tunnistamiseen puolueettomasti IBD:n biologisiin hoitoihin reagoimiseksi.

Tutkimuspopulaatio

• Ryhmä 1: IBD-potilaat, jotka aloittavat hoidon biologisella lääkkeellä lääketieteellisten kriteerien mukaisesti tavanomaisen kliinisen käytännön puitteissa.
• Ryhmä 2: Henkilöt, joilla ei ole IBD:tä, joille tehdään ileokolonoskopia ja jotka ovat normaalit.

Määritelmät

Endoskooppinen toiminta:

• CD-potilailla se arvioidaan käyttämällä Crohnin taudin yksinkertaistettua endoskooppista aktiivisuuspistettä (SES-CD); Endoskooppinen aktiivisuus otetaan huomioon, kun SES-CD on ≥3. Leikkauspotilailla tai potilailla, joilla endoskooppinen tutkimus on epätäydellinen, SES-CD lasketaan tutkittavien segmenttien mukaan, ottaen huomioon aiemmin kuvattu aktiivisuuskriteeri.
• Potilailla, joilla on UC, se arvioidaan Mayon endoskooppisella alapistemäärällä; endoskooppisen aktiivisuuden katsotaan olevan ≥2.
• Endoskooppisen aktiivisuuden arviointi suoritetaan keskitetysti lähettämällä anonymisoituja endoskooppisia kuvia.

Endoskooppinen vaste (pääpäätepiste):

• CD-potilailla endoskooppinen vaste määritellään >50 %:n laskuksi SES-CD14:ssä viikon kuluttua biologisen hoidon aloittamisesta. Toissijaisena muuttujana endoskooppinen vaste määritellään myös ≥3 pisteen laskuksi SES-CD:ssä (jota pidetään kliinisesti merkittävänä endoskooppisena parannuksena). Yksimielisyys vallitsee siitä, että hoitovasteen arviointia (ja siksi potilaan katsomista ensisijaiseksi ei-responsoriksi) ei pitäisi tehdä ennen viikkoa 12–14 (potilailla, joita hoidetaan anti-TNFα-lääkkeillä).
• Potilailla, joilla on UC, endoskooppinen vaste määritellään ≥1 pisteen laskuna Mayon endoskooppisessa alapistemäärässä 14 viikkoa biologisen hoidon aloittamisen jälkeen.

Endoskooppinen remissio:

• CD-potilailla endoskooppinen remissio määritellään SES-CD:ksi ≤2 14 viikon kuluttua biologisen hoidon aloittamisesta.
• Potilailla, joilla on UC, endoskooppinen remissio määritellään endoskooppiseksi alaindeksiksi ≤ 1 14 viikon kuluttua biologisen hoidon aloittamisesta.

Kliininen aktiivisuus:

• CD-potilailla se arvioidaan Crohnin taudin aktiivisuusindeksin (CDAI) avulla. Kliininen remissio katsotaan CDAI:ksi <150 pistettä 14 viikon kuluttua biologisen hoidon aloittamisesta; ja kliininen vaste, CDAI:n väheneminen 100 (R-100) tai 70 pisteellä (R-70).
• Potilailla, joilla on UC, se arvioidaan osittaisella Mayo-indeksillä. Kliinistä remissiota pidetään osittaisena Mayo-indeksinä ≤2, jolloin kaikki pisteet (osittaisindeksin) ovat enintään 1 ja peräsuolen verenvuodon alapistemäärä on 0, 14 viikkoa biologisen hoidon aloittamisen jälkeen; ja kliininen vaste, 3 tai useamman pisteen lasku (osittaisindeksistä) suhteessa perustilanteeseen.

Otoskoko

Laboratorioanalyysien näytekoko on 30 kussakin potilasalaryhmässä: 1) anti-TNFa-lääkkeillä hoidettu CD; 2) vedolitsumabilla hoidettu CD; 3) ustekinumabilla käsitelty CD; 4) UC käsitelty anti-TNFa:lla; 5) Vedolitsumabilla hoidettu UC. Koska potilaiden kokonaismäärä on 150, kuhunkin 17 osallistuvaan keskukseen otetaan mukaan noin 9 potilasta, mikä on täysin elinkelpoinen luku varattuun aikakehykseen nähden. Endoskooppisen vasteen (ensisijainen päätepiste) prosenttiosuuden on arvioitu olevan 30 %, joten kussakin alaryhmässä on 10 reagoivaa potilasta ja 20 potilasta, joiden hoito epäonnistuu, mikä on riittävä määrä vasteen ennustavien biomarkkerien arvioimiseen. Lisäksi mukana on 30 tervettä kontrollia vertaamaan IBD-potilailla saatuja tuloksia.

Tutkimuksen kehitys

Tämä tutkimus on järjestetty kolmeen käyntiin: käynti 1, ennen hoidon aloittamista; käynti 2, 14 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta; ja vierailla opintojen lopussa. Tutkijat käyttävät aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa todistettua asiantuntemustaan ​​koordinoidakseen ja seuratakseen kaikkia tutkimuskeskuksia käyttämällä online-AEG-RedCap-alustaa. Tiedonkeruulomakkeet toimitetaan kaikille keskuksille ennen tutkimuksen aloittamista. Tutkimuksen kokonaiskestoksi on arvioitu 3 vuotta (20 kuukautta sisällyttämistä + 4 kuukautta seurantaa + 12 kuukautta analysointia varten).