Идентификация прогностических биомаркеров ответа на биологическую терапию при воспалительном заболевании кишечника (BioIBD)

Фон

ВЗК, включая БК и ЯК, представляет собой хроническое заболевание неизвестной этиологии, которое включает патологический ответ иммунной системы, приводящий к хроническому воспалению желудочно-кишечного тракта. ВЗК обычно поражает молодых пациентов, являясь заболеванием с высокой инвалидностью. К сожалению, ВЗК не имеет современного лечения, поэтому терапевтическая цель состоит в том, чтобы держать воспалительный процесс под контролем, чтобы предотвратить появление симптомов и развитие дальнейших осложнений.

Сложность и затраты, связанные с лечением ВЗК, делают его весьма актуальным заболеванием. В частности, в США, где это одно из пяти заболеваний с наибольшим социальным бременем, с ежегодными затратами на здравоохранение в размере 1700 миллионов долларов. В Европе ежегодные расходы (прямые и косвенные), связанные с ВЗК, превышают 25 000 миллионов евро. В совокупности это подчеркивает стратегическую важность ВЗК для общества, включая пациентов и систему здравоохранения.

Распространенность ВЗК высока и затрагивает более 1,6 миллиона жителей США и более 2,2 миллиона жителей Европы. С другой стороны, его заболеваемость широко варьируется в зависимости от разных стран. Тем не менее в целом он быстро увеличивается, вероятно, из-за «вестернизации» образа жизни. Действительно, крупное многоцентровое исследование, проведенное принимающим учреждением, предполагает, что текущая заболеваемость выше, чем описано ранее.

Кроме того, затраты, связанные с диагностикой и лечением ВЗК, со временем увеличиваются либо из-за затрат, связанных с самим лечением, либо из-за большей сложности диагностических тестов и инструментов, которым подвергаются эти пациенты.

Несмотря на все более частое использование иммунодепрессантов, потребность в хирургическом лечении ВЗК существенно не изменилась за последние десятилетия. Было высказано предположение, что раннее начало лечения иммунодепрессантами и биологическими препаратами для индукции ремиссии предотвратит появление осложнений заболевания. Однако эта широко применяемая стратегия привела бы к избыточному лечению пациентов с доброкачественным течением заболевания. С другой стороны, текущая стратегия лечения одинакова почти для всех пациентов с ВЗК: она начинается, как правило, с менее агрессивных препаратов, постепенно переходя к более сильнодействующим препаратам, когда предыдущие методы лечения оказались неэффективными. Таким образом, окно возможности предотвратить осложнения у более сложных пациентов часто упускается. Таким образом, поскольку нет прогностических факторов, которые доказали свою полезность в клинической практике, выбор лечения для каждого пациента остается эмпирическим, адаптированным в соответствии с клинической эволюцией и трудностями каждого случая.

Было показано, что препараты против TNFα эффективны для индукции ремиссии и ее поддержания у пациентов с ВЗК. В 2014 г. было одобрено использование ведолизумаба как при БК, так и при ЯК, терапевтическими мишенями которого являются интегрины α4β7. В 2016 году устекинумаб, направленный против субъединицы p40, общей для интерлейкинов 12 и 23, был одобрен для лечения пациентов с БК, что расширило терапевтический арсенал против ВЗК. Все эти биологические препараты имеют высокую стоимость, поэтому они ложатся тяжелым экономическим бременем на системы здравоохранения. Однако примерно только у одной трети пациентов наступает ремиссия. В настоящее время у медицинского сообщества нет надежных критериев для выбора пациентов, которым будет полезен какой-либо из вышеупомянутых препаратов. Таким образом, переменные (эпидемиологические, клинические, аналитические и т. д.), обычно используемые для прогнозирования реакции пациентов на биологическую терапию, оказались малопригодными. Поэтому приоритетом в изучении ВЗК является выявление тех молекулярных и клеточных путей, которые участвуют в возникновении ВЗК у каждого пациента, чтобы более рационально использовать ресурсы. Достижение этой цели позволит нам указать наиболее подходящее лечение для каждого человека, тем самым избегая назначения лекарств пациентам, которые не реагируют (что подразумевает неадекватное использование ресурсов и неоправданный риск побочных эффектов).

Таким образом, идентификация биомаркеров, способных предсказывать клинический ответ на биологические препараты, представляет большой интерес. В этом контексте «омические» методы позволяют проводить массовые поиски на различных уровнях, включая ДНК (геномика) и ее модификации (эпигеном), РНК (транскриптом), белки (протеом), бактериальный состав (микробиом) и др. Этот проект направлен на углубление этого аспекта за счет использования двух массивных подходов последнего поколения, которые будут определять сигнальные пути (протеомика) и подмножества иммунных клеток (массовая цитометрия), участвующие в ответе на биологические препараты. В конечном итоге это приведет к беспристрастной идентификации новых прогностических биомаркеров ответа на биологическую терапию ВЗК.

Исследуемая популяция

• Группа 1: пациенты с ВЗК, которые будут начинать лечение биологическим препаратом в соответствии с медицинскими критериями в контексте обычной клинической практики.
• Группа 2: лица без ВЗК, которым была проведена илеоколоноскопия, и результаты в норме.

Определения

Эндоскопическая активность:

• У пациентов с CD это будет оцениваться с использованием упрощенной шкалы эндоскопической активности болезни Крона (SES-CD); Эндоскопическая активность будет рассматриваться, когда SES-CD ≥3. У прооперированных пациентов или у пациентов с неполным эндоскопическим исследованием SES-CD будет рассчитываться в соответствии с доступными для исследования сегментами с учетом ранее описанного критерия активности.
• У пациентов с язвенным колитом его оценивают по эндоскопической шкале Мейо; эндоскопическая активность будет считаться ≥2.
• Оценка эндоскопической активности будет проводиться централизованно путем отправки анонимных эндоскопических изображений.

Эндоскопический ответ (основная конечная точка):

• У пациентов с болезнью Крона эндоскопический ответ будет определяться как > 50% снижение SES-CD через 14 недель после начала биологического лечения. В качестве вторичной переменной эндоскопический ответ также определяется как снижение SES-CD на ≥3 баллов (рассматривается как клинически значимое эндоскопическое улучшение). Существует консенсус в отношении того, что оценку ответа на лечение (и, следовательно, рассмотрение пациента как первично не ответившего) не следует проводить до 12-14 недель (у пациентов, получавших препараты против TNFα).
• У пациентов с язвенным колитом эндоскопический ответ будет определяться как снижение эндоскопической подшкалы Мейо на ≥1 балла через 14 недель после начала биологического лечения.

Эндоскопическая ремиссия:

• У пациентов с CD эндоскопическая ремиссия будет определяться как SES-CD ≤2 через 14 недель после начала биологического лечения.
• У пациентов с ЯК эндоскопическая ремиссия будет определяться как эндоскопический индекс ≤1 через 14 недель после начала биологического лечения.

Клиническая активность:

• У пациентов с CD это будет оцениваться с использованием индекса активности болезни Крона (CDAI). Клинической ремиссией будет считаться CDAI <150 баллов через 14 недель после начала биологической терапии; и клинический ответ, снижение CDAI на 100 (R-100) или 70 баллов (R-70).
• У пациентов с ЯК его оценивают по парциальному индексу Мейо. Клинической ремиссией будет считаться частичный индекс Мейо ≤2, со всеми баллами (частичного индекса) 1 как максимум и с суббаллом ректального кровотечения 0, через 14 недель после начала биологической терапии; и клинический ответ, снижение на 3 или более пунктов (частного индекса) по сравнению с исходной ситуацией.

Размер образца

Объем выборки для лабораторных анализов составит 30 человек в каждой из подгрупп пациентов: 1) БК, получавшая лечение анти-ФНОα препаратами; 2) БК, обработанная ведолизумабом; 3) БК, обработанная устекинумабом; 4) ЯК, обработанный анти-ФНОα; 5) ЯК лечили ведолизумабом. Поскольку общее количество пациентов составляет 150, включение в каждый из 17 участвующих центров будет составлять примерно 9 пациентов, что является вполне жизнеспособной цифрой в отведенные сроки. Подсчитано, что процент эндоскопического ответа (первичная конечная точка) составляет 30%, поэтому в каждой подгруппе будет 10 пациентов с ответом на лечение и 20 пациентов с неэффективностью лечения, что является достаточным количеством для оценки биомаркеров, предсказывающих ответ. Кроме того, для сравнения результатов, полученных у пациентов с ВЗК, будут включены 30 здоровых контролей.

Развитие исследования

Настоящее исследование организовано в виде 3 посещений: 1 посещение до начала лечения; посещение 2 через 14 недель после начала лечения; и посетите окончание учебы. Исследователи будут использовать свой проверенный в предыдущих клинических испытаниях опыт для координации и мониторинга всех исследовательских центров с помощью онлайн-платформы AEG-RedCap. Формы для сбора данных будут предоставлены всем центрам до начала исследования. Общая продолжительность исследования оценивается в 3 года (20 месяцев включения + 4 месяца наблюдения + 12 месяцев на анализ).