Identyfikacja predykcyjnych biomarkerów odpowiedzi na terapie biologiczne w nieswoistym zapaleniu jelit (BioIBD)

Tło

Nieswoiste zapalenia jelit, w tym CD i UC, to przewlekła choroba o nieznanej etiologii, polegająca na patologicznej odpowiedzi układu odpornościowego, skutkująca przewlekłym stanem zapalnym przewodu pokarmowego. IBD na ogół dotyka młodych pacjentów, będąc chorobą wysoce upośledzającą. Niestety nieswoiste zapalenie jelit nie ma obecnie możliwości leczenia, dlatego celem terapeutycznym jest opanowanie procesu zapalnego, aby zapobiec wystąpieniu objawów i rozwojowi dalszych powikłań.

Złożoność i koszty związane z leczeniem IBD sprawiają, że jest to bardzo istotna choroba. Konkretnie w USA, gdzie jest to jedna z pięciu chorób o największym obciążeniu społecznym, z rocznym kosztem 1700 mln dolarów na służbę zdrowia. W Europie roczne koszty (bezpośrednie i pośrednie) związane z nieswoistym zapaleniem jelit przekraczają 25 miliardów euro. Razem podkreśla to strategiczne znaczenie IBD dla społeczeństwa, w tym zarówno pacjentów, jak i systemu opieki zdrowotnej.

Częstość występowania IBD jest wysoka i dotyczy ponad 1,6 miliona mieszkańców Stanów Zjednoczonych i ponad 2,2 miliona w Europie. Z drugiej strony częstość jego występowania różni się znacznie w zależności od różnych krajów. Niemniej jednak, ogólnie rzecz biorąc, szybko rośnie, prawdopodobnie z powodu „westernizacji” stylu życia. Rzeczywiście, duże wieloośrodkowe badanie prowadzone przez instytucję goszczącą sugeruje, że obecna częstość występowania jest większa niż opisano wcześniej.

Ponadto koszty związane z diagnostyką i leczeniem IBD rosną w czasie, albo z powodu kosztów związanych z samym leczeniem, albo ze względu na większą złożoność testów diagnostycznych i narzędzi, którym poddawani są ci pacjenci.

Pomimo coraz częstszego stosowania leków immunosupresyjnych, konieczność leczenia operacyjnego z powodu nieswoistych zapaleń jelit nie zmieniła się znacząco w ostatnich dziesięcioleciach. Sugeruje się, że wczesne rozpoczęcie leczenia lekami immunosupresyjnymi i biologicznymi w celu wywołania remisji zapobiegłoby wystąpieniu powikłań choroby. Jednak ta szeroko stosowana strategia doprowadziłaby do nadmiernego leczenia pacjentów, u których przebieg choroby byłby łagodny. Z drugiej strony, obecna strategia leczenia jest podobna u prawie wszystkich pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit: zaczyna się od mniej agresywnych leków, stopniowo przechodząc do silniejszych terapii, gdy poprzednie metody leczenia zawiodły. W ten sposób często traci się szansę na zapobieganie powikłaniom u bardziej złożonych pacjentów. Tak więc, ponieważ nie ma czynników prognostycznych, które okazały się przydatne w praktyce klinicznej, wybór leczenia dla każdego pacjenta pozostaje empiryczny, dostosowany zgodnie z rozwojem klinicznym i trudnościami każdego przypadku.

Wykazano, że leki anty-TNFα są skuteczne w indukowaniu i utrzymywaniu remisji u pacjentów z IBD. W 2014 roku zatwierdzono stosowanie wedolizumabu zarówno w CD, jak i WZJG, którego celem terapeutycznym są integryny α4β7. W 2016 roku ustekinumab, skierowany przeciwko podjednostce p40 wspólnej dla interleukin 12 i 23, został zarejestrowany u pacjentów z CD, zwiększając tym samym arsenał terapeutyczny przeciwko NZJ. Wszystkie te leki biologiczne są drogie, więc stanowią duże obciążenie ekonomiczne dla systemów opieki zdrowotnej. Jednak tylko około jedna trzecia pacjentów osiągnie remisję. Obecnie środowisko medyczne nie dysponuje wiarygodnymi kryteriami wyboru pacjentów, którzy odniosą korzyść z któregokolwiek z wyżej wymienionych leków. Tak więc zmienne (epidemiologiczne, kliniczne, analityczne itp.) zwykle stosowane do przewidywania odpowiedzi pacjentów na terapię biologiczną okazały się mało przydatne. Dlatego priorytetem w badaniu IBD jest identyfikacja szlaków molekularnych i komórkowych zaangażowanych w wystąpienie IBD u każdego pacjenta, w celu bardziej racjonalnego wykorzystania zasobów. Osiągnięcie tego celu pozwoli nam wskazać każdemu indywidualnie najodpowiedniejsze leczenie, a tym samym uniknąć podawania leków pacjentom, którzy nie zareagują (co implikuje nieadekwatne wykorzystanie zasobów i nieuzasadnione ryzyko wystąpienia działań niepożądanych).

Identyfikacja biomarkerów zdolnych do przewidywania odpowiedzi klinicznej na leki biologiczne jest zatem obszarem dużego zainteresowania. W tym kontekście techniki „omiczne” umożliwiają masowe poszukiwania na różnych poziomach, w tym DNA (genomika) i jego modyfikacje (epigenom), RNA (transkryptom), białka (proteom), skład bakteryjny (mikrobiom) itp. Ten projekt ma na celu pogłębienie tego aspektu poprzez zastosowanie 2 masowych podejść ostatniej generacji, które pozwolą zidentyfikować szlaki sygnałowe (proteomika) i podzbiory komórek odpornościowych (cytometria masowa) zaangażowane w odpowiedź na leki biologiczne. Ostatecznie doprowadzi to do bezstronnej identyfikacji nowych biomarkerów prognostycznych odpowiedzi na terapie biologiczne w nieswoistym zapaleniu jelit.

Badana populacja

• Grupa 1: Pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelit, którzy rozpoczną leczenie lekiem biologicznym zgodnie z kryteriami medycznymi w kontekście zwykłej praktyki klinicznej.
• Grupa 2: Osoby bez IBD, u których wykonano ileokolonoskopię i wyniki są prawidłowe.

Definicje

Działanie endoskopowe:

• U pacjentów z CD zostanie oceniony za pomocą uproszczonej oceny aktywności endoskopowej dla choroby Leśniowskiego-Crohna (SES-CD); Czynność endoskopowa zostanie rozważona, gdy SES-CD wynosi ≥3. U pacjentów operowanych lub u których eksploracja endoskopowa jest niepełna, SES-CD zostanie obliczony na podstawie segmentów możliwych do eksploracji, z uwzględnieniem wcześniej opisanego kryterium aktywności.
• U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego zostanie to ocenione na podstawie wyniku endoskopowego Mayo; aktywność endoskopowa zostanie uznana za ≥2.
• Ocena aktywności endoskopowej zostanie przeprowadzona centralnie poprzez przesłanie anonimowych obrazów endoskopowych.

Odpowiedź endoskopowa (główny punkt końcowy):

• U pacjentów z CD odpowiedź endoskopowa zostanie zdefiniowana jako >50% spadek SES-CD14 tygodni po rozpoczęciu leczenia biologicznego. Jako zmienną drugorzędną, odpowiedź endoskopowa będzie również definiowana jako spadek o ≥3 punkty w SES-CD (uważany za klinicznie istotną poprawę endoskopową). Panuje zgoda co do tego, że oceny odpowiedzi na leczenie (a tym samym uznania pacjenta za pierwotnego nieodpowiadającego na leczenie) nie należy przeprowadzać przed 12-14 tygodniem (u pacjentów leczonych lekami anty-TNFα).
• U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego odpowiedź endoskopowa będzie definiowana jako spadek o ≥1 punkt w podskali endoskopowej Mayo 14 tygodni po rozpoczęciu leczenia biologicznego.

Remisja endoskopowa:

• U pacjentów z CD remisję endoskopową definiuje się jako SES-CD ≤2, 14 tygodni po rozpoczęciu leczenia biologicznego.
• U pacjentów z WZJG remisję endoskopową definiuje się jako endoskopowy indeks dolny ≤1, 14 tygodni po rozpoczęciu leczenia biologicznego.

Aktywność kliniczna:

• U pacjentów z CD zostanie oceniony za pomocą wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI). Za remisję kliniczną uznamy CDAI <150 punktów po 14 tygodniach od rozpoczęcia leczenia biologicznego; i odpowiedzi klinicznej, zmniejszenie CDAI o 100 (R-100) lub 70 punktów (R-70).
• U pacjentów z WZJG będzie oceniany za pomocą częściowego wskaźnika Mayo. Remisja kliniczna zostanie uznana za częściowy wskaźnik Mayo ≤2, ze wszystkimi wynikami (wskaźnika częściowego) wynoszącymi maksymalnie 1 iz wynikiem cząstkowym krwawienia z odbytu równym 0, 14 tygodni po rozpoczęciu leczenia biologicznego; i odpowiedź kliniczna, spadek o 3 lub więcej punktów (wskaźnika cząstkowego) w stosunku do stanu wyjściowego.

Wielkość próbki

Wielkość próby do analiz laboratoryjnych będzie wynosić 30 w każdej z podgrup pacjentów: 1) CD leczonych lekami anty-TNFα; 2) CD leczone wedolizumabem; 3) CD leczone ustekinumabem; 4) UC leczone anty-TNFα; 5) WZJG leczony wedolizumabem. Ponieważ całkowita liczba pacjentów wynosi 150, każdy z 17 uczestniczących ośrodków obejmie około 9 pacjentów, co jest liczbą całkowicie realną w przydzielonych ramach czasowych. Szacuje się, że odsetek odpowiedzi endoskopowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosi 30%, więc w każdej podgrupie znajdzie się 10 pacjentów z odpowiedzią i 20 pacjentów z niepowodzeniem leczenia, co jest liczbą wystarczającą do oceny biomarkerów predykcyjnych odpowiedzi. Ponadto uwzględnionych zostanie 30 zdrowych osób kontrolnych w celu porównania wyników uzyskanych u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit.

Rozwój badania

Niniejsze badanie składa się z 3 wizyt: wizyta 1 przed rozpoczęciem leczenia; wizyta 2, po 14 tygodniach od rozpoczęcia leczenia; i odwiedź koniec studiów. Badacze wykorzystają swoją wiedzę potwierdzoną w poprzednich badaniach klinicznych do koordynowania i monitorowania wszystkich ośrodków badawczych za pomocą internetowej platformy AEG-RedCap. Formularze zbierania danych zostaną dostarczone do wszystkich ośrodków przed rozpoczęciem badania. Całkowity czas trwania badania szacuje się na 3 lata (20 miesięcy włączenia + 4 miesiące obserwacji + 12 miesięcy na analizę).