Identifikace prediktivních biomarkerů pro odpověď na biologickou léčbu u zánětlivých střevních onemocnění (BioIBD)

Pozadí

IBD, včetně CD a UC, je chronická porucha neznámé etiologie, která zahrnuje patologickou odpověď imunitního systému, která vede k chronickému zánětu gastrointestinálního traktu. IBD obecně postihuje mladé pacienty a jedná se o vysoce invalidizující onemocnění. Bohužel IBD nemá současnou léčbu, takže terapeutickým cílem je udržet zánětlivý proces pod kontrolou, aby se zabránilo nástupu příznaků a rozvoji dalších komplikací.

Složitost a náklady spojené s léčbou IBD z ní činí velmi relevantní onemocnění. Konkrétně v USA, kde jde o jednu z pěti nemocí s největší sociální zátěží s ročními náklady na zdravotní služby 1 700 milionů dolarů. V Evropě roční náklady (přímé i nepřímé) spojené s IBD přesahují 25 000 milionů eur. Společně to zdůrazňuje strategický význam IBD pro společnost, včetně pacientů i zdravotního systému.

Prevalence IBD je vysoká a postihuje více než 1,6 milionu obyvatel v USA a více než 2,2 milionu v Evropě. Na druhou stranu se jeho výskyt v různých zemích značně liší. Přesto se v obecné rovině rychle zvyšuje, pravděpodobně v důsledku „westernizace“ životního stylu. Velká multicentrická studie vedená hostitelskou institucí skutečně naznačuje, že současná incidence je vyšší, než bylo dříve popsáno.

Navíc náklady spojené s diagnostikou a léčbou IBD v průběhu času rostou, ať už kvůli nákladům spojeným se samotnou léčbou, nebo kvůli větší složitosti diagnostických testů a nástrojů, kterým jsou tito pacienti podrobováni.

Navzdory stále častějšímu používání imunosupresiv se potřeba operace v důsledku IBD v posledních desetiletích podstatně nezměnila. Bylo navrženo, že včasné zahájení léčby imunosupresivy a biologickými látkami k navození remise by zabránilo nástupu komplikací onemocnění. Tato široce používaná strategie by však vedla k nadměrné léčbě pacientů, kteří by měli benigní průběh onemocnění. Na druhou stranu současná léčebná strategie je u téměř všech pacientů s IBD podobná: obecně začíná s méně agresivními léky a postupně se přechází k účinnějším terapiím, když předchozí léčba selhala. Často se tak ztrácí možnost předcházet komplikacím u složitějších pacientů. Protože tedy neexistují žádné prognostické faktory, které by se v klinické praxi ukázaly jako užitečné, zůstává výběr léčby pro každého pacienta empirický, přizpůsobený klinickému vývoji a obtížím každého případu.

Anti-TNFa léčiva se ukázala jako účinná pro navození remise a její udržení u pacientů s IBD. V roce 2014 bylo schváleno použití vedolizumabu u CD i UC, jehož terapeutickým cílem jsou integriny α4β7. V roce 2016 byl u pacientů s CD schválen ustekinumab namířený proti podjednotce p40 sdílené interleukiny 12 a 23, čímž se zvýšil terapeutický arzenál proti IBD. Všechny tyto biologické léky mají vysokou cenu, takže představují velkou ekonomickou zátěž pro zdravotnické systémy. Přibližně pouze jedna třetina pacientů však dosáhne remise. V současnosti lékařská komunita nemá spolehlivá kritéria pro výběr pacientů, kteří budou mít prospěch z některého z výše uvedených léků. Proměnné (epidemiologické, klinické, analytické atd.), které se obvykle používají k predikci odpovědi pacientů na biologickou léčbu, tedy ukázaly malou užitečnost. Proto je prioritou při studiu IBD identifikace těch molekulárních a buněčných drah, které se podílejí na nástupu IBD u každého pacienta, aby bylo možné racionálněji využít zdroje. Dosažení tohoto cíle nám umožní indikovat nejvhodnější léčbu pro každého jednotlivce, a vyhnout se tak podávání léků pacientům, kteří nebudou reagovat (což znamená nepřiměřené využití zdrojů a neodůvodněné riziko nežádoucích účinků).

Identifikace biomarkerů se schopností předpovídat klinickou odpověď na biologická léčiva je proto oblastí velkého zájmu. V této souvislosti „omické“ techniky umožňují masivní vyhledávání na různých úrovních, včetně DNA (genomika) a jejích modifikací (epigenom), RNA (transkriptom), proteinů (proteom), bakteriálního složení (mikrobiom) atd. Tento projekt si klade za cíl prohloubit tento aspekt pomocí 2 masivních přístupů poslední generace, které budou identifikovat signální cesty (proteomika) a podskupiny imunitních buněk (hmotnostní cytometrie) zapojené do odpovědi na biologická léčiva. To nakonec povede k nezaujaté identifikaci nových prediktivních biomarkerů pro odpověď na biologickou léčbu IBD.

Studijní populace

• Skupina 1: Pacienti s IBD, kteří zahájí léčbu biologickým lékem podle lékařských kritérií v kontextu běžné klinické praxe.
• Skupina 2: Jedinci bez IBD, u kterých byla provedena ileokolonoskopie a je normální.

Definice

Endoskopická aktivita:

• U pacientů s CD bude hodnocena pomocí skóre zjednodušené endoskopické aktivity pro Crohnovu chorobu (SES-CD); Endoskopická aktivita bude zvažována, když je SES-CD ≥3. U operovaných pacientů nebo u těch, u kterých je endoskopická explorace neúplná, bude SES-CD vypočítán podle explorovatelných segmentů s ohledem na dříve popsané kritérium aktivity.
• U pacientů s UC bude hodnocena pomocí Mayo endoskopického dílčího skóre; endoskopická aktivita bude považována za ≥2.
• Hodnocení endoskopické aktivity bude probíhat centrálně zasíláním anonymizovaných endoskopických snímků.

Endoskopická odpověď (hlavní cíl):

• U pacientů s CD bude endoskopická odpověď definována jako >50% snížení SES-CD14 týdnů po zahájení biologické léčby. Jako sekundární proměnná bude endoskopická odpověď také definována jako pokles ≥3 bodů v SES-CD (považováno za klinicky významné endoskopické zlepšení). Panuje shoda v tom, že hodnocení odpovědi na léčbu (a tedy zvažování pacienta jako primárního nereagujícího pacienta) by nemělo být prováděno dříve než ve 12.–14. týdnu (u pacientů léčených anti-TNFα léky).
• U pacientů s UC bude endoskopická odpověď definována jako pokles o ≥1 bod v Mayo endoskopickém dílčím skóre 14 týdnů po zahájení biologické léčby.

Endoskopická remise:

• U pacientů s CD bude endoskopická remise definována jako SES-CD ≤2, 14 týdnů po zahájení biologické léčby.
• U pacientů s UC bude endoskopická remise definována jako endoskopický index ≤1, 14 týdnů po zahájení biologické léčby.

Klinická aktivita:

• U pacientů s CD bude hodnocena pomocí indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI). Klinická remise bude považována za CDAI <150 bodů 14 týdnů po zahájení biologické léčby; a klinická odpověď, snížení CDAI o 100 (R-100) nebo 70 bodů (R-70).
• U pacientů s UC bude hodnocena pomocí parciálního Mayo indexu. Klinická remise bude považována za parciální Mayo index ≤2, se všemi skóre (parciálního indexu) maximálně 1 a se subskóre rektálního krvácení 0, 14 týdnů po zahájení biologické léčby; a klinická odpověď, snížení o 3 nebo více bodů (parciálního indexu) vzhledem k výchozí situaci.

Velikost vzorku

Velikost vzorku pro laboratorní analýzy bude 30 v každé z podskupin pacientů: 1) CD léčená anti-TNFα léky; 2) CD léčená vedolizumabem; 3) CD léčená ustekinumabem; 4) UC ošetřená anti-TNFa; 5) UC léčená vedolizumabem. Vzhledem k tomu, že celkový počet pacientů je 150, bude zahrnutí pro každé ze 17 zúčastněných center přibližně 9 pacientů, což je v přiděleném časovém rámci naprosto realizovatelné číslo. Odhaduje se, že procento endoskopické odpovědi (primární cíl) je 30 %, takže v každé podskupině bude 10 odpovídajících pacientů a 20 pacientů se selháním léčby, což je adekvátní počet pro hodnocení biomarkerů prediktorů odpovědi. Kromě toho bude zahrnuto 30 zdravých kontrol pro porovnání získaných výsledků u pacientů s IBD.

Vývoj studia

Tato studie je organizována ve 3 návštěvách: návštěva 1, před zahájením léčby; návštěva 2, 14 týdnů po zahájení léčby; a návštěva na konci studia. Vyšetřovatelé využijí své zkušenosti prokázané v předchozích klinických studiích ke koordinaci a monitorování všech výzkumných center pomocí online platformy AEG-RedCap. Formuláře pro sběr dat budou poskytnuty všem centrům před zahájením studie. Celková doba trvání studie se odhaduje na 3 roky (20 měsíců zařazení + 4 měsíce sledování + 12 měsíců pro analýzu).