Implikation af ukonventionelle T-lymfocytter i cystisk fibrose (UNLOCK) (UNLOCk)

- Klinisk og videnskabelig baggrund

Cystisk fibrose er karakteriseret ved funktionelle abnormiteter i cystisk fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR) membrankanal, hvilket fører til et fald i mucociliær clearance, tilbagevendende infektioner og luftvejsinflammation. Denne inflammatoriske proces i luftvejsslimhinden er vedvarende, ukontrolleret, men lidt paradoksalt nok ineffektiv for patogen-clearance. Neutrofiler rekrutteres kronisk i luftvejsslimhinden af ​​proinflammatoriske mediatorer såsom IL-17, og bidrager sandsynligvis i høj grad til vævsskade. Imidlertid er upstream-mekanismer involveret i denne dysregulerede og vedvarende immunrespons ikke godt forstået.

I denne sammenhæng er det kritisk at søge efter nye kandidater, der kan være involveret i denne kroniske inflammation, da der til dato ikke er nogen effektiv behandling til at modulere immunrespons i CF. For at løse dette bør en heterogen subpopulation af T-lymfocytter kaldet "ukonventionelle T-celler" (UTC) fortjene større opmærksomhed. Disse celler omfatter Natural Killer T (NKT)-celler, slimhindeassocierede invariante T-celler (MAIT-celler) og γδ T-celler. Forskerne mener, at disse celler kan være medvirkende til fremtidig immunintervention i CF-immunopatologi. For det første spiller UTC en nøglerolle i at orkestrere de efterfølgende medfødte og adaptive immunresponser. Deres afgørende rolle i at opbygge værtsforsvar under infektion er blevet demonstreret af efterforskerne og andre i forskellige eksperimentelle modeller. Navnlig er deres centrale rolle for IL-17-drevet neutrofil rekruttering under akut lungeinfektion veldokumenteret. For det andet er de udstyret med adskillige regulatoriske og effektoregenskaber. For det tredje etablerer UTC hovedsageligt ophold på slimhindesteder, herunder lungen. Til sidst er disse celler allerede undersøgt med henblik på terapeutiske indgreb (hovedsageligt i onkologi, med igangværende fase I og II kliniske forsøg). Til dato er data relateret til implikation og adfærd af UTC under cystisk fibrose imidlertid ekstremt begrænsede og foreløbige.

Hypotesen er, at givet UTC-egenskaber ændres deres funktioner og adfærd i CF, og derfor kan disse celler være impliceret i vedvarende inflammation og dårlig respons på infektioner.

- Formålet med undersøgelsen: Formålet er at undersøge UTC egenskaber og funktioner i cystisk fibrose ved hjælp af blod- og opspytprøver fra patienter med CF, i sammenhæng med omfattende kliniske og mikrobiologiske data.

- Design:

Dette er et prospektivt eksplorativt enkeltcenterstudie, der inkluderer voksne patienter med CF, som følges op på University Hospital of Tours, Frankrig.

Antal deltagere: 80

- Interventioner og analyser:

For hver inkluderet patient vil undersøgelsens varighed være 18 måneder, hvor blod- og sputumprøver vil blive analyseret 1/ fra rutinetest opnået ved steady state under årlig kontrol og opfølgningsundersøgelse og 2/ fra test udført under akutte eksacerbationer behandlet på hospitalet eller ambulant. At blive optaget i denne undersøgelse tilføjer ikke nogen medicinsk eller biologisk undersøgelse sammenlignet med den sædvanlige opfølgning. Hver blod- eller opspyttest udført under opfølgende undersøgelse eller behandling vil føre til supplerende prøver til forskning.

Kliniske parametre vil blive indsamlet, herunder klinisk status (eksacerbation eller ej), mikrobiel status, lungefunktionstest, lægemidler, der anvendes som CFTR-modulatorterapier (lumacaftor ivacaftor) eller antibiotika.

UTC vil blive udforsket i blod og sputum ved hjælp af flowcytometri-tilgang for at evaluere deres relative overflod, aktiverings-/hæmningsprofil og funktioner (cytokinproduktion og cytotoksiske evner). I nogle tilfælde vil der blive udført intracellulær farvning for at vurdere cytokinproduktion og/eller transskriptionsfaktorekspression. Funktioner af ukonventionelle T-celler vil også blive udført efter ex vivo-stimulering på oprenset population (cellesortering). Cytokinniveau sand transkriptomiske analyser vil også blive udført på blodprøver. Korrelation vil blive lavet med klinisk status, med longitudinel sammenligning på tværs af undersøgelsesperioden for hver patient, og sammenligning med de andre patienter og raske frivillige.