- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03886350
Implicación de los linfocitos T NO CONVENCIONALES en la fibrosis quística (UNLOCK) (UNLOCk)
Implicación de los linfocitos T no convencionales en la fibrosis quística
La fibrosis quística (FQ) se caracteriza por una disminución del aclaramiento mucociliar, infecciones recurrentes e inflamación de las vías respiratorias. Este proceso inflamatorio en la mucosa de las vías respiratorias es persistente, descontrolado pero, algo paradójicamente, ineficaz para la eliminación de patógenos. Los neutrófilos son reclutados crónicamente en la mucosa de las vías respiratorias por mediadores proinflamatorios como la interleucina (IL)-17. Sin embargo, los mecanismos implicados en esta respuesta inmunitaria desregulada y persistente no se conocen bien.
En este contexto, una subpoblación heterogénea de linfocitos T denominada "células T no convencionales" (UTC) debería merecer mayor atención. Los UTC desempeñan un papel clave en la orquestación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas resultantes y están dotados de numerosas propiedades reguladoras y efectoras. UTC establece residencia principalmente en sitios mucosos, incluido el pulmón. Sin embargo, hasta la fecha, los datos relacionados con la implicación y el comportamiento de UTC durante la fibrosis quística son extremadamente limitados.
La hipótesis es que, dadas las propiedades UTC, sus funciones y comportamiento están alterados en la FQ, por lo que estas células podrían estar implicadas en la inflamación persistente y la mala respuesta a las infecciones.
El objetivo es estudiar las propiedades y funciones de UTC en la fibrosis quística utilizando muestras de sangre y esputo de pacientes con FQ, en correlación con datos clínicos y microbiológicos completos.
El estudio inscribirá a pacientes adultos con FQ seguidos en el Hospital Universitario de Tours, Francia. Para cada paciente incluido, se analizarán muestras de sangre y esputo durante 18 meses 1/ de las pruebas de rutina obtenidas en el estado estacionario y 2/ de las pruebas realizadas durante las exacerbaciones agudas. La UTC se explorará en sangre y esputo utilizando un enfoque de citometría de flujo para evaluar su abundancia relativa, perfil de activación/inhibición y funciones (producción de citoquinas y capacidad citotóxica). Se realizará una correlación con el estado clínico, con una comparación longitudinal a lo largo del período de estudio para cada paciente y una comparación con los otros pacientes y voluntarios sanos.
Este estudio agregará un conocimiento significativo en la inmunopatología de la FQ al evaluar de manera integral la presencia, las funciones y la activación de UTC en la FQ. De hecho, UTC podría explorarse como marcador de progresión de la enfermedad y, en una perspectiva a largo plazo, explorarse para intervenciones terapéuticas destinadas a modular su función (activando o inhibiendo UTC), para remodelar la respuesta inmune pulmonar durante la FQ.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
- Antecedentes clínicos y científicos.
La fibrosis quística se caracteriza por anomalías funcionales en el canal de la membrana reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) que conduce a una disminución del aclaramiento mucociliar, infecciones recurrentes e inflamación de las vías respiratorias. Este proceso inflamatorio en la mucosa de las vías respiratorias es persistente, descontrolado pero, algo paradójicamente, ineficaz para la eliminación de patógenos. Los neutrófilos son reclutados de forma crónica en la mucosa de las vías respiratorias por mediadores proinflamatorios como la IL-17 y probablemente contribuyan en gran medida al daño tisular. Sin embargo, los mecanismos aguas arriba involucrados en esta respuesta inmune desregulada y persistente no se conocen bien.
En este contexto, la búsqueda de nuevos candidatos que puedan estar involucrados en esta inflamación crónica es fundamental ya que, hasta la fecha, no existe un tratamiento eficaz para modular la respuesta inmune en la FQ. Para abordar esto, una subpoblación heterogénea de linfocitos T denominada "células T no convencionales" (UTC) debería merecer una mayor atención. Estas células comprenden células T asesinas naturales (NKT), células T invariantes asociadas a la mucosa (células MAIT) y células T γδ. Los investigadores creen que estas células podrían ser fundamentales para futuras intervenciones inmunitarias en la inmunopatología de la FQ. Primero, UTC juega un papel clave en la orquestación de las respuestas inmunes innatas y adaptativas subsiguientes. Su papel fundamental en el montaje de la defensa del huésped durante la infección ha sido demostrado, por los investigadores y otros, en diferentes modelos experimentales. En particular, su papel fundamental para el reclutamiento de neutrófilos impulsado por IL-17 durante la infección pulmonar aguda está bien documentado. En segundo lugar, están dotados de numerosas propiedades reguladoras y efectoras. En tercer lugar, la UTC establece principalmente residencia en sitios mucosos, incluido el pulmón. Por último, estas células ya se investigan para intervenciones terapéuticas (principalmente en oncología, con ensayos clínicos de fase I y II en curso). Sin embargo, hasta la fecha, los datos relacionados con la implicación y el comportamiento de UTC durante la fibrosis quística son extremadamente limitados y preliminares.
La hipótesis es que, dadas las propiedades UTC, sus funciones y comportamiento están alterados en la FQ, por lo que estas células podrían estar implicadas en la inflamación persistente y la mala respuesta a las infecciones.
- Objetivo del estudio: El objetivo es estudiar las propiedades y funciones de UTC en la fibrosis quística utilizando muestras de sangre y esputo de pacientes con FQ, en correlación con datos clínicos y microbiológicos completos.
- Diseño:
Este es un estudio prospectivo exploratorio de un solo centro que incluye pacientes adultos con FQ cuyo seguimiento se realiza en el Hospital Universitario de Tours, Francia.
Número de participantes: 80
- Intervenciones y análisis:
Para cada paciente incluido, la duración del estudio será de 18 meses, durante los cuales se analizarán muestras de sangre y esputo 1/ de las pruebas de rutina obtenidas en estado estacionario durante el control anual y el examen de seguimiento y 2/ de las pruebas realizadas durante las exacerbaciones agudas tratadas. en el hospital o ambulatorio. Estar inscrito en este estudio no agrega ningún examen médico o biológico en comparación con el seguimiento habitual. Cada análisis de sangre o esputo realizado durante el examen de seguimiento o el tratamiento dará lugar a muestras adicionales para la investigación.
Se recopilarán parámetros clínicos, incluido el estado clínico (exacerbación o no), estado microbiano, prueba de función pulmonar, fármacos utilizados como terapias moduladoras de CFTR (lumacaftor ivacaftor) o antibióticos.
La UTC se explorará en sangre y esputo utilizando un enfoque de citometría de flujo para evaluar su abundancia relativa, perfil de activación/inhibición y funciones (producción de citoquinas y capacidad citotóxica). En algunos casos, se realizará una tinción intracelular para evaluar la producción de citoquinas y/o la expresión del factor de transcripción. Las funciones de las células T no convencionales también se realizarán después de la estimulación ex vivo en la población purificada (selección de células). También se realizarán análisis transcriptómicos de arena del nivel de citoquinas en muestras de sangre. Se realizará una correlación con el estado clínico, con una comparación longitudinal a lo largo del período de estudio para cada paciente y una comparación con los otros pacientes y voluntarios sanos.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Tours, Francia, 37044
- Pulmonology Department, University Hospital, Tours
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Tours, Francia, 37044
- Cystic Fibrosis Resource and Competence Center, University Hospital, Tours
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con diagnóstico genético de fibrosis quística
- Mayor de 18 años
- Ser seguido en el Hospital Universitario de Tours
Criterio de exclusión:
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Paciente bajo tutela judicial
- Paciente que se ha opuesto al tratamiento de sus datos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Pacientes con fibrosis quística
Pacientes con FQ cuyo seguimiento se realiza en el Hospital Universitario de Tours, Francia
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Muestras de sangre y esputo con fines de investigación recolectadas durante las pruebas de rutina realizadas en estado estacionario y exacerbación aguda
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Nivel en sangre de linfocitos T no convencionales
Periodo de tiempo: 18 meses
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UTC en sangre expresado como % de grupo de linfocitos de diferenciación 3+ (CD3+) (linfocitos T gamma delta, células MAIT, células T asesinas naturales)
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18 meses
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Nivel de esputo de linfocitos T no convencionales
Periodo de tiempo: 18 meses
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UTC de esputo expresado como % de linfocitos CD3+ (linfocitos T gamma delta, células MAIT, células T asesinas naturales)
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18 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Perfil de activación/inhibición UTC
Periodo de tiempo: 18 meses
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Activación/inhibición de UTC basada en la expresión de marcadores de superficie celular como el grupo de diferenciación (CD) 69 y la muerte celular programada 1 (PD-1)
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18 meses
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UTC producción de citocinas proinflamatorias
Periodo de tiempo: 18 meses
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Análisis del nivel de IL-17, Interferón γ (IFNγ) y Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα) producidos por UTC
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18 meses
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Capacidad de UTC para mediar en la citotoxicidad
Periodo de tiempo: 18 meses
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Perfil citotóxico UTC basado en la expresión de Granzima B y Grupo de Diferenciación (CD) 107a
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18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Youenn JOUAN, MD, University Hospital, Tours
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ACTUAL)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- RIPH3-RNI18 / UNLOCk
- 2019-A00290-57 (OTRO: IdRCB)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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