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Implicación de los linfocitos T NO CONVENCIONALES en la fibrosis quística (UNLOCK) (UNLOCk)

22 de junio de 2022 actualizado por: University Hospital, Tours

Implicación de los linfocitos T no convencionales en la fibrosis quística

La fibrosis quística (FQ) se caracteriza por una disminución del aclaramiento mucociliar, infecciones recurrentes e inflamación de las vías respiratorias. Este proceso inflamatorio en la mucosa de las vías respiratorias es persistente, descontrolado pero, algo paradójicamente, ineficaz para la eliminación de patógenos. Los neutrófilos son reclutados crónicamente en la mucosa de las vías respiratorias por mediadores proinflamatorios como la interleucina (IL)-17. Sin embargo, los mecanismos implicados en esta respuesta inmunitaria desregulada y persistente no se conocen bien.

En este contexto, una subpoblación heterogénea de linfocitos T denominada "células T no convencionales" (UTC) debería merecer mayor atención. Los UTC desempeñan un papel clave en la orquestación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas resultantes y están dotados de numerosas propiedades reguladoras y efectoras. UTC establece residencia principalmente en sitios mucosos, incluido el pulmón. Sin embargo, hasta la fecha, los datos relacionados con la implicación y el comportamiento de UTC durante la fibrosis quística son extremadamente limitados.

La hipótesis es que, dadas las propiedades UTC, sus funciones y comportamiento están alterados en la FQ, por lo que estas células podrían estar implicadas en la inflamación persistente y la mala respuesta a las infecciones.

El objetivo es estudiar las propiedades y funciones de UTC en la fibrosis quística utilizando muestras de sangre y esputo de pacientes con FQ, en correlación con datos clínicos y microbiológicos completos.

El estudio inscribirá a pacientes adultos con FQ seguidos en el Hospital Universitario de Tours, Francia. Para cada paciente incluido, se analizarán muestras de sangre y esputo durante 18 meses 1/ de las pruebas de rutina obtenidas en el estado estacionario y 2/ de las pruebas realizadas durante las exacerbaciones agudas. La UTC se explorará en sangre y esputo utilizando un enfoque de citometría de flujo para evaluar su abundancia relativa, perfil de activación/inhibición y funciones (producción de citoquinas y capacidad citotóxica). Se realizará una correlación con el estado clínico, con una comparación longitudinal a lo largo del período de estudio para cada paciente y una comparación con los otros pacientes y voluntarios sanos.

Este estudio agregará un conocimiento significativo en la inmunopatología de la FQ al evaluar de manera integral la presencia, las funciones y la activación de UTC en la FQ. De hecho, UTC podría explorarse como marcador de progresión de la enfermedad y, en una perspectiva a largo plazo, explorarse para intervenciones terapéuticas destinadas a modular su función (activando o inhibiendo UTC), para remodelar la respuesta inmune pulmonar durante la FQ.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

- Antecedentes clínicos y científicos.

La fibrosis quística se caracteriza por anomalías funcionales en el canal de la membrana reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) que conduce a una disminución del aclaramiento mucociliar, infecciones recurrentes e inflamación de las vías respiratorias. Este proceso inflamatorio en la mucosa de las vías respiratorias es persistente, descontrolado pero, algo paradójicamente, ineficaz para la eliminación de patógenos. Los neutrófilos son reclutados de forma crónica en la mucosa de las vías respiratorias por mediadores proinflamatorios como la IL-17 y probablemente contribuyan en gran medida al daño tisular. Sin embargo, los mecanismos aguas arriba involucrados en esta respuesta inmune desregulada y persistente no se conocen bien.

En este contexto, la búsqueda de nuevos candidatos que puedan estar involucrados en esta inflamación crónica es fundamental ya que, hasta la fecha, no existe un tratamiento eficaz para modular la respuesta inmune en la FQ. Para abordar esto, una subpoblación heterogénea de linfocitos T denominada "células T no convencionales" (UTC) debería merecer una mayor atención. Estas células comprenden células T asesinas naturales (NKT), células T invariantes asociadas a la mucosa (células MAIT) y células T γδ. Los investigadores creen que estas células podrían ser fundamentales para futuras intervenciones inmunitarias en la inmunopatología de la FQ. Primero, UTC juega un papel clave en la orquestación de las respuestas inmunes innatas y adaptativas subsiguientes. Su papel fundamental en el montaje de la defensa del huésped durante la infección ha sido demostrado, por los investigadores y otros, en diferentes modelos experimentales. En particular, su papel fundamental para el reclutamiento de neutrófilos impulsado por IL-17 durante la infección pulmonar aguda está bien documentado. En segundo lugar, están dotados de numerosas propiedades reguladoras y efectoras. En tercer lugar, la UTC establece principalmente residencia en sitios mucosos, incluido el pulmón. Por último, estas células ya se investigan para intervenciones terapéuticas (principalmente en oncología, con ensayos clínicos de fase I y II en curso). Sin embargo, hasta la fecha, los datos relacionados con la implicación y el comportamiento de UTC durante la fibrosis quística son extremadamente limitados y preliminares.

La hipótesis es que, dadas las propiedades UTC, sus funciones y comportamiento están alterados en la FQ, por lo que estas células podrían estar implicadas en la inflamación persistente y la mala respuesta a las infecciones.

- Objetivo del estudio: El objetivo es estudiar las propiedades y funciones de UTC en la fibrosis quística utilizando muestras de sangre y esputo de pacientes con FQ, en correlación con datos clínicos y microbiológicos completos.

- Diseño:

Este es un estudio prospectivo exploratorio de un solo centro que incluye pacientes adultos con FQ cuyo seguimiento se realiza en el Hospital Universitario de Tours, Francia.

Número de participantes: 80

- Intervenciones y análisis:

Para cada paciente incluido, la duración del estudio será de 18 meses, durante los cuales se analizarán muestras de sangre y esputo 1/ de las pruebas de rutina obtenidas en estado estacionario durante el control anual y el examen de seguimiento y 2/ de las pruebas realizadas durante las exacerbaciones agudas tratadas. en el hospital o ambulatorio. Estar inscrito en este estudio no agrega ningún examen médico o biológico en comparación con el seguimiento habitual. Cada análisis de sangre o esputo realizado durante el examen de seguimiento o el tratamiento dará lugar a muestras adicionales para la investigación.

Se recopilarán parámetros clínicos, incluido el estado clínico (exacerbación o no), estado microbiano, prueba de función pulmonar, fármacos utilizados como terapias moduladoras de CFTR (lumacaftor ivacaftor) o antibióticos.

La UTC se explorará en sangre y esputo utilizando un enfoque de citometría de flujo para evaluar su abundancia relativa, perfil de activación/inhibición y funciones (producción de citoquinas y capacidad citotóxica). En algunos casos, se realizará una tinción intracelular para evaluar la producción de citoquinas y/o la expresión del factor de transcripción. Las funciones de las células T no convencionales también se realizarán después de la estimulación ex vivo en la población purificada (selección de células). También se realizarán análisis transcriptómicos de arena del nivel de citoquinas en muestras de sangre. Se realizará una correlación con el estado clínico, con una comparación longitudinal a lo largo del período de estudio para cada paciente y una comparación con los otros pacientes y voluntarios sanos.

Tipo de estudio

De observación

Inscripción (Actual)

62

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

      • Tours, Francia, 37044
        • Pulmonology Department, University Hospital, Tours
      • Tours, Francia, 37044
        • Cystic Fibrosis Resource and Competence Center, University Hospital, Tours

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Método de muestreo

Muestra de probabilidad

Población de estudio

Pacientes adultos con fibrosis quística cuyo seguimiento se realiza en el Hospital Universitario de Tours.

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Pacientes con diagnóstico genético de fibrosis quística
  • Mayor de 18 años
  • Ser seguido en el Hospital Universitario de Tours

Criterio de exclusión:

  • Mujeres embarazadas o lactantes
  • Paciente bajo tutela judicial
  • Paciente que se ha opuesto al tratamiento de sus datos

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

Cohortes e Intervenciones

Grupo / Cohorte
Intervención / Tratamiento
Pacientes con fibrosis quística
Pacientes con FQ cuyo seguimiento se realiza en el Hospital Universitario de Tours, Francia
Muestras de sangre y esputo con fines de investigación recolectadas durante las pruebas de rutina realizadas en estado estacionario y exacerbación aguda

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Nivel en sangre de linfocitos T no convencionales
Periodo de tiempo: 18 meses
UTC en sangre expresado como % de grupo de linfocitos de diferenciación 3+ (CD3+) (linfocitos T gamma delta, células MAIT, células T asesinas naturales)
18 meses
Nivel de esputo de linfocitos T no convencionales
Periodo de tiempo: 18 meses
UTC de esputo expresado como % de linfocitos CD3+ (linfocitos T gamma delta, células MAIT, células T asesinas naturales)
18 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Perfil de activación/inhibición UTC
Periodo de tiempo: 18 meses
Activación/inhibición de UTC basada en la expresión de marcadores de superficie celular como el grupo de diferenciación (CD) 69 y la muerte celular programada 1 (PD-1)
18 meses
UTC producción de citocinas proinflamatorias
Periodo de tiempo: 18 meses
Análisis del nivel de IL-17, Interferón γ (IFNγ) y Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα) producidos por UTC
18 meses
Capacidad de UTC para mediar en la citotoxicidad
Periodo de tiempo: 18 meses
Perfil citotóxico UTC basado en la expresión de Granzima B y Grupo de Diferenciación (CD) 107a
18 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Investigador principal: Youenn JOUAN, MD, University Hospital, Tours

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

3 de abril de 2019

Finalización primaria (ACTUAL)

16 de julio de 2020

Finalización del estudio (ACTUAL)

20 de julio de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

20 de marzo de 2019

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de marzo de 2019

Publicado por primera vez (ACTUAL)

22 de marzo de 2019

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

23 de junio de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de junio de 2022

Última verificación

1 de junio de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

INDECISO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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