Implikasjon av ukonvensjonelle T-lymfocytter i cystisk fibrose (UNLOCK) (UNLOCk)

- Klinisk og vitenskapelig bakgrunn

Cystisk fibrose er preget av funksjonelle abnormiteter i membrankanalen for cystisk fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR) som fører til en reduksjon i slimhinneclearance, tilbakevendende infeksjoner og luftveisbetennelse. Denne inflammatoriske prosessen i luftveisslimhinnen er vedvarende, ukontrollert, men, noe paradoksalt nok, ineffektiv for patogenclearning. Nøytrofiler rekrutteres kronisk i luftveisslimhinnen av proinflammatoriske mediatorer som IL-17, og bidrar trolig i stor grad til vevsskade. Oppstrømsmekanismer involvert i denne dysregulerte og vedvarende immunresponsen er imidlertid ikke godt forstått.

I denne sammenhengen er det kritisk å søke etter nye kandidater som kan være involvert i denne kroniske betennelsen, siden det til dags dato ikke finnes noen effektiv behandling for å modulere immunresponsen ved CF. For å løse dette bør en heterogen underpopulasjon av T-lymfocytter kalt "ukonvensjonelle T-celler" (UTC) fortjene større oppmerksomhet. Disse cellene omfatter Natural Killer T (NKT)-celler, slimhinneassosierte invariante T-celler (MAIT-celler) og γδ T-celler. Etterforskerne mener disse cellene kan være instrumentelle for fremtidig immunintervensjon i CF-immunopatologi. For det første spiller UTC en nøkkelrolle i å orkestrere de påfølgende medfødte og adaptive immunresponsene. Deres sentrale rolle i å øke vertsforsvaret under infeksjon har blitt demonstrert av etterforskerne og andre i forskjellige eksperimentelle modeller. Spesielt er deres sentrale rolle for IL-17-drevet nøytrofilrekruttering under akutt lungeinfeksjon godt dokumentert. For det andre er de utstyrt med en rekke regulatoriske og effektoregenskaper. For det tredje etablerer UTC hovedsakelig residens på slimhinnesteder, inkludert lungene. Til slutt er disse cellene allerede undersøkt for terapeutiske intervensjoner (hovedsakelig innen onkologi, med pågående fase I og II kliniske studier). Til dags dato er imidlertid data relatert til implikasjon og oppførsel av UTC under cystisk fibrose ekstremt begrenset og foreløpig.

Hypotesen er at gitt UTC-egenskaper, endres deres funksjoner og oppførsel i CF, og dermed kan disse cellene være involvert i vedvarende betennelse og dårlig respons på infeksjoner.

- Mål for studien: Målet er å studere UTC egenskaper og funksjoner i cystisk fibrose ved hjelp av blod- og oppspyttprøver fra pasienter med CF, i samsvar med omfattende kliniske og mikrobiologiske data.

- Design:

Dette er en prospektiv utforskende enkeltsenterstudie som inkluderer voksne pasienter med CF som følges opp ved Universitetssykehuset i Tours, Frankrike.

Antall deltakere: 80

- Intervensjoner og analyser:

For hver inkludert pasient vil studievarigheten være 18 måneder, hvor blod- og oppspyttprøver vil bli analysert 1/ fra rutinetester oppnådd ved steady state under årlig kontroll og oppfølgingsundersøkelse og 2/ fra tester utført under akutte eksaserbasjoner behandlet på sykehus eller poliklinisk. Å bli registrert i denne studien gir ingen medisinsk eller biologisk undersøkelse sammenlignet med vanlig oppfølging. Hver blod- eller sputumprøve som utføres under oppfølgingsundersøkelse eller behandlingsbehandling vil føre til supplerende prøver for forskning.

Kliniske parametere vil bli samlet inn, inkludert klinisk status (forverring eller ikke), mikrobiell status, lungefunksjonstest, medikamenter som brukes som CFTR-modulatorterapier (lumacaftor ivacaftor) eller antibiotika.

UTC vil bli utforsket i blod og sputum ved hjelp av flowcytometri tilnærming, for å evaluere deres relative overflod, aktiverings-/hemmingsprofil og funksjoner (cytokinproduksjon og cytotoksisk evne). I noen tilfeller vil intracellulær farging bli utført for å vurdere cytokinproduksjon og/eller transkripsjonsfaktorekspresjon. Funksjoner av ukonvensjonelle T-celler vil også bli utført etter ex vivo stimulering på renset populasjon (cellesortering). Cytokinnivå sand transkriptomiske analyser vil også bli utført på blodprøver. Korrelasjon vil bli gjort med klinisk status, med longitudinell sammenligning over studieperioden for hver pasient, og sammenligning med de andre pasientene og friske frivillige.