Implicação de linfócitos T não convencionais na fibrose cística (UNLOCk) (UNLOCk)

- Embasamento clínico e científico

A fibrose cística é caracterizada por anormalidades funcionais no canal da membrana do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), levando a uma diminuição na depuração mucociliar, infecções recorrentes e inflamação das vias aéreas. Esse processo inflamatório na mucosa das vias aéreas é persistente, descontrolado, mas, paradoxalmente, ineficaz para a eliminação do patógeno. Os neutrófilos são cronicamente recrutados na mucosa das vias aéreas por mediadores pró-inflamatórios, como a IL-17, e provavelmente contribuem amplamente para o dano tecidual. No entanto, os mecanismos envolvidos nesta resposta imune desregulada e persistente não são bem compreendidos.

Nesse contexto, a busca por novos candidatos que possam estar envolvidos nessa inflamação crônica é fundamental, pois não há, até o momento, tratamento eficaz para modular a resposta imune na FC. Para resolver isso, uma subpopulação heterogênea de linfócitos T chamada "células T não convencionais" (UTC) deve merecer maior atenção. Estas células compreendem células Natural Killer T (NKT), células T invariantes associadas à mucosa (células MAIT) e células T γδ. Os investigadores acreditam que essas células podem ser fundamentais para uma futura intervenção imunológica na imunopatologia da FC. Primeiro, o UTC desempenha um papel fundamental na orquestração das respostas imunes inatas e adaptativas que se seguem. Seu papel fundamental na montagem da defesa do hospedeiro durante a infecção foi demonstrado, pelos investigadores e outros, em diferentes modelos experimentais. Notavelmente, seu papel fundamental para o recrutamento de neutrófilos por IL-17 durante a infecção pulmonar aguda está bem documentado. Em segundo lugar, eles são dotados de inúmeras propriedades reguladoras e efetoras. Em terceiro lugar, o UTC estabelece residência principalmente em locais de mucosa, incluindo o pulmão. Por fim, essas células já são investigadas para intervenções terapêuticas (principalmente em oncologia, com ensaios clínicos de fase I e II em andamento). Até o momento, no entanto, os dados relacionados à implicação e comportamento do UTC durante a fibrose cística são extremamente limitados e preliminares.

A hipótese é que, dadas as propriedades do UTC, suas funções e comportamento são alterados na FC e, portanto, essas células podem estar implicadas na inflamação persistente e na má resposta às infecções.

- Objetivo do estudo: O objetivo é estudar as propriedades e funções da UTC na fibrose cística usando amostras de sangue e escarro de pacientes com FC, em correlação com dados clínicos e microbiológicos abrangentes.

- Projeto:

Este é um estudo exploratório prospectivo de centro único, incluindo pacientes adultos com FC cujo acompanhamento é realizado no Hospital Universitário de Tours, França.

Número de participantes: 80

- Intervenções e análises:

Para cada paciente incluído, a duração do estudo será de 18 meses, durante os quais as amostras de sangue e escarro serão analisadas 1/ a partir de testes de rotina obtidos em estado estacionário durante o check-up anual e exame de acompanhamento e 2/ a partir de testes realizados durante exacerbações agudas tratadas no hospital ou ambulatório. Estar inscrito neste estudo não acrescenta nenhum exame médico ou biológico em comparação com o acompanhamento habitual. Cada exame de sangue ou escarro feito durante o exame de acompanhamento ou tratamento resultará em amostras suplementares para pesquisa.

Parâmetros clínicos serão coletados, incluindo estado clínico (exacerbação ou não), estado microbiano, teste de função pulmonar, drogas usadas como terapias moduladoras de CFTR (lumacaftor ivacaftor) ou antibióticos.

O UTC será explorado no sangue e no escarro por meio de citometria de fluxo, para avaliar sua abundância relativa, perfil de ativação/inibição e funções (produção de citocinas e capacidade citotóxica). Em alguns casos, a coloração intracelular será realizada para avaliar a produção de citocinas e/ou a expressão do fator de transcrição. Funções de células T não convencionais também serão realizadas após estimulação ex vivo em população purificada (cell sorting). As análises dos níveis de citocinas e transcriptômica também serão realizadas em amostras de sangue. A correlação será feita com o estado clínico, com comparação longitudinal ao longo do período do estudo para cada paciente e comparação com os outros pacientes e voluntários saudáveis.